枸櫞酸咖啡因對新生兒呼吸暫停的臨床療效分析

林金雯

（福建省立金山醫院，福建 福州 350008）

新生兒呼吸暫停是新生兒尤其是早產兒常見的疾病，多見于胎齡28～35周或者出生體質量＜1 800 g的早產兒，常常發生于生后3～5 d，主要表現為呼吸停止時間＞20 s，同時伴有口唇青紫、心動過緩、血氧飽和度下降等癥狀。早產兒由于胎齡小，神經系統（特別是呼吸中樞）發育不完善，呼吸器官發育不成熟，常常容易出現新生兒呼吸暫停，是新生兒重癥監護病房里最重要的問題之一。呼吸暫停發作時可引起低氧血癥、心動過緩、呼吸衰竭、腦室內出血，若呼吸暫停次數越多，持續時間越長，越容易導致腦部短暫性缺氧，進而對中樞系統發育造成影響，嚴重者可出現體格、智力發育落后或神經系統后遺癥，影響生存質量，甚至對患兒生命健康帶來威脅。因此，積極采取有效的治療措施，選擇合適的治療藥物對治療新生兒呼吸暫停及改善預后十分重要。目前，臨床上主要應用氨茶堿及枸櫞酸咖啡因進行興奮呼吸中樞的治療，這兩種藥物均類屬黃嘌呤類藥，系非選擇性腺苷受體拮抗藥，主要作用機制是刺激患兒主動脈體和頸動脈體處的化學感受器，提高對CO2的反應，同時增加膈肌收縮改善呼吸肌收縮力，從而達興奮呼吸及改善氧合的作用，對治療新生兒呼吸暫停效果顯著。既往一般采用氨茶堿[1]，其不良反應發生率高、療效欠佳，常見不良反應如心動過速、胃潴留、喂養不耐受，對治療效果有直接的影響，且治療安全范圍較窄，治療濃度接近毒性濃度，使用劑量把控不當易造成不良反應，存在一定風險。而咖啡因[2]相較于氨茶堿相比，有更強烈的呼吸興奮作用，更小的不良反應，更大的治療劑量與中毒劑量差值，更長的半衰期，鑒于此，本文旨在探討枸櫞酸咖啡因在新生兒呼吸暫停治療中的療效分析。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取2019年1月至2020年12月本院收治的新生兒呼吸暫停患兒為研究對象，所有的患兒均符合臨床診斷標準，并隨機分為對照組與研究組。納入標準：①胎齡28～35周。②出生后第1天即入住NICU。③符合早產兒呼吸暫停臨床診斷標準（《實用新生兒學》（第5版））：呼吸停止時間＞20 s，伴有心率減慢＜100次/分或出現青紫、外周血氧飽和度降低。排除標準：①嚴重肝腎功能不全、心功能不全者。②合并遺傳代謝性疾病者。③存在基礎疾病的患兒，如新生兒先天性肌病及神經疾病、先天性氣道畸形、先天性膈疝、嚴重消化道畸形以及嚴重先天性心臟病等。④入院24 h死亡或用藥后24 h內家長簽字自動出院的早產兒。最后符合納入標準的患兒共計55例，其中對照組共計25例，其中男15例，女10例，研究組共計30例，其中男17例，女13例。兩組患兒一般資料比較，見表1。本研究所有患兒均通過我院倫理委員會批準。

表1 兩組患兒一般資料對比

1.2 研究方法 所有患兒入院后均給予常規保暖、心電監護，維持內環境、營養支持等基礎治療，兩組患兒在首次原發性呼吸暫停發作后，采用隨機雙盲對照法，隨機將符合標準的患兒分為兩組，兩組患兒均給予經鼻持續氣道正壓通氣（NCPAP）輔助治療（PEEP 4～6 cm H2O，FiO225～40%，并根據其經皮血氧飽和度水平調整用氧濃度，維持患兒血氧飽和度波動于90%～94%）、糾正電解質、監測血糖、維持酸堿平衡、給予靜脈營養支持等常規治療。在此基礎上，對照組患兒予氨茶堿（天津金耀藥業有限公司，注冊證號H12030884，規格：2 mL：0.25 g），首劑5 mg/kg，12 h后以2 mg/kg，q12h微量泵泵入維持呼吸，泵入時間為30 min。研究組患兒予枸櫞酸咖啡因（成都苑東生物制藥有限公司，注冊證號H20163401，規格：1 mL：20 mg），首劑20 mg/kg，24 h后每日5～10 mg/kg，微量泵泵入，泵入時間為30 min。

1.3 觀察指標

1.3.1 呼吸暫停次數 比較患兒應用氨茶堿及枸櫞酸咖啡因后24 h、48 h呼吸暫停的發生次數。

1.3.2 不良反應發生情況 觀察并記錄患兒應用氨茶堿及枸櫞酸咖啡因后出現BPD、心動過速、胃潴留、喂養不耐受等不良反應發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料中符合正態分布資料采用（）表示，組間比較采用t檢驗。符合偏態分布資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒呼吸暫停次數對比 兩組患兒經氨茶堿和枸櫞酸咖啡因治療后24 h、48 h呼吸暫停次數比較，經氨茶堿和枸櫞酸咖啡因治療后，研究組患兒呼吸暫停次數明顯少于對照組患兒呼吸暫停發生次數，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒呼吸暫停次數對比

2.3 兩組患兒不良反應發生率對比 對照組患兒發生BPD、心動過速、胃潴留等不良反應的例數分別為10、8、18例；研究組患兒BPD、心動過速、胃潴留等不良反應發生例數分別為4、3、13例，不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒不良反應比較[n（%）]

3 討論

隨著新生兒重癥救護技術的不斷進步，早產兒存活率逐步提升，新生兒呼吸暫停是新生兒重癥監護病房中最重要的問題之一，多種發病因素均可導致早產兒呼吸暫停，Henderson-Smart[3]報道早產兒呼吸暫停的發生率與胎齡息息相關，胎齡越高，發生率越低，胎齡≤28周的早產兒呼吸暫停發生率為100%，而胎齡30～34周的早產兒呼吸暫停發生率由85%逐漸下降至20%。新生兒呼吸暫停分為兩類：一類是原發性呼吸暫停，表現為無引起呼吸暫停發作的疾病，僅因早產兒腦干呼吸控制中樞發育不完善所致；另一類則是繼發性呼吸暫停，系有多種原發病所致呼吸暫停，如神經系統疾病及功能紊亂、神經肌肉疾病、各器官臟器系統疾病、感染、創傷以及孕母異常生產史等。其中最常見的為早產兒原發性呼吸暫停[4]，主要與其胎齡小、呼吸系統、心臟、大腦及神經系統等各器官尤其是大腦及呼吸系統發育不完善有關，胎齡越小，各系統尤其是呼吸系統的發育越不完善。原發性呼吸暫停常伴隨間歇性低氧血癥的發生，反復呼吸暫停可能是病情嚴重早期信號，每一次的呼吸暫停均可使患兒神經系統發育異常的風險增加[5]，早產兒因為胎齡小，在宮內未能完善中樞神經系統的發育，而反復、長時間的呼吸暫停，可引發心率及血氧飽和度偏低，從而引起腦缺氧，導致大腦皮質異常放電，誘發或加重腦損傷，致使中樞神經系統發育異常[6]，若未及時處理，會導致患兒腦缺氧損傷、甚至猝死，應密切監護，及時處理[7]。

新生兒呼吸暫停在臨床診療中常用的處理方法有托背、輕彈足底等物理刺激，氣囊面罩加壓給氧或nCPAP正壓通氣等呼吸支持及靜脈應用藥物等，首選推薦靜脈應用藥物聯合無創呼吸支持相結合的治療方案。其中藥物治療首選以氨茶堿、咖啡因為主的甲基黃嘌呤類藥物。氨茶堿早期是被認為治療原發性呼吸暫停的首選藥物，臨床應用較多，其主要通過與腺苷受體發生拮抗反應，進而刺激患兒的呼吸系統，提升呼吸頻率，同時刺激膈肌收縮增強，改善呼吸肌收縮力，增加呼吸量，加大心排血量，提升CO2敏感性，從而興奮呼吸中樞使呼吸系統抑制狀態得到解除，避免引起低氧血癥。但是氨茶堿有效治療血藥濃度范圍窄，其治療血藥濃度需控制在5～15 μg/mL，若是濃度超過15 μg/mL，則可能出現氨茶堿中毒，前期多表現為消化道刺激癥狀，如惡心、嘔吐、腹脹、神經系統興奮癥狀、煩躁不安、易激惹等，當血漿濃度超過20 μg/mL，可出現心血管系統反應，如心律失常、心動過速、血壓下降乃至休克，當血漿濃度超過40 μg/mL時，可出現多尿導致失水、發熱、持續抽搐等癥狀，嚴重者會因為出現驚厥持續發作、呼吸循環衰竭以及嚴重心理失常如心室顫動等而引起生命危險，目前仍無法有效規避它的中毒風險。因此，臨床使用氨茶堿時定期監測血藥濃度能提高用藥安全性，但目前大多數醫院，特別是廣大的基層醫院，血藥濃度監測條件匱乏。枸櫞酸咖啡因于1999年被美國FDA批準正式用于28～33周早產兒原發性呼吸暫停的治療，并作為NICU治療早產兒呼吸暫停最常用的藥物[8]。枸櫞酸咖啡因常用劑量為負荷劑量每日20 mg/kg，維持劑量每日5～10 mg/kg。枸櫞酸咖啡因作用機制同氨茶堿類似，主要通過阻斷腺苷受體，興奮呼吸中樞，提高化學感受器對CO2的敏感性，達到增加呼吸頻率、減少呼吸暫停發生率的作用。臨床研究證明，枸櫞酸咖啡因可減少呼吸暫停的發生頻率，縮短有創呼吸支持、持續正壓通氣及常壓給氧的時長，降低拔管失敗率及再上機率[9]。

枸櫞酸咖啡因的主要成分是咖啡因，含量在50%左右，咖啡因具有強的脂溶性，滲透力好，吸收迅速，安全可靠，可短時間內達到血藥濃度，且更加快速到達腦脊液，使大腦內藥物濃度與血漿濃度更為接近，其半衰期較長，且治療過程中血藥濃度波動較小，可延長用藥間隔時間，因此更加適合新生兒。

本文研究結果顯示，研究組呼吸暫停發作次數少于對照組，且不良反應發生率亦較對照組低。枸櫞酸咖啡因是治療早產兒呼吸暫停的主要藥物，可以通過興奮呼吸中樞，提高化學感受器對CO2的敏感性，解除呼吸抑制，改善通氣情況。同時其安全劑量范圍廣，半衰期長，可有效改善患兒通氣情況，減少呼吸暫停的出現[10]。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因在臨床治療早產兒呼吸暫停的治療效果較氨茶堿好，可明顯改善患兒呼吸暫停發作情況，改善其通氣功能，減少應用甲基黃嘌呤類藥物的不良反應。本研究仍存在不足之處，如選取樣本量較少，研究時間較短等，需進一步改善。