丹紅注射液治療CKD伴低氧血癥COPD患者的臨床療效觀察

何媛，李冬生，李月紅

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）早期宣教和體檢篩查的加強，CKD確診患者逐年增多［1］。常規(guī)西醫(yī)治療CKD的療效確切但是病情容易反復(fù)。因此中西醫(yī)結(jié)合成為探索CKD治療的新方向，其中活血化瘀法對于腎臟疾病血瘀證患者有較好的療效。丹紅注射液主要成分是丹參和紅花，作為活血化瘀藥物的代表，在腎臟疾病治療中發(fā)揮重要作用［2-3］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，CKD患者合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）日益增多，一項基于中國臺灣地區(qū)全民健康保險研究數(shù)據(jù)庫（NHIRD）進(jìn)行的隊列研究顯示，晚期CKD 患者COPD 并發(fā)率約為5.6%（1 863/33 399），COPD增加了晚期CKD患者，尤其是老年和男性患者的死亡風(fēng)險［4］。然而，目前對于CKD 伴低氧血癥COPD 患者的研究相對缺乏，有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合用于治療CKD 伴低氧血癥COPD 患者臨床療效的研究相對較少。本研究旨在探討丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療用于CKD 伴低氧血癥COPD患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018 年9 月—2020 年6 月于天津市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科和腎臟內(nèi)科住院治療的CKD伴低氧血癥COPD患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的“慢性腎臟疾病評估和管理的臨床實踐診療指南”［5］中CKD的標(biāo)準(zhǔn)并且既往有慢性腎小球腎炎病史。（2）符合2017年慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議（GOLD）指南［6］中COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)并且血氣分析結(jié)果顯示為低氧血癥。（3）符合慢性腎臟病中醫(yī)證候［7］。（4）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情危重的CKD。（2）需要機械通氣。（3）CKD4、5 期或需要行透析治療。（4）對丹紅注射液使用存在禁忌。有出血傾向者、對丹紅注射液過敏者、孕婦及哺乳期婦女。（5）進(jìn)行血氣分析前6 h 吸氧。（6）貧血。（7）曾患結(jié)締組織病等慢性疾病。（8）心功能Ⅲ/Ⅳ級。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出100 例CKD 伴低氧血癥COPD的病例作為研究對象，根據(jù)治療方法不同分組，其中常規(guī)治療組（來源于呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）和丹紅注射液組（來源于腎臟內(nèi)科）各50例。2組患者在性別、年齡、體質(zhì)量和CKD分期構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

Tab.1 Comparison of basic information between the two groups of patients表1 2組患者基線資料的比較

1.2 治療方法 常規(guī)治療組參照2012年KDIGO慢性腎臟疾病評估和管理的臨床實踐診療指南［5］以及2017 年GOLD 慢性阻塞性肺疾病治療指南［6］，進(jìn)行利尿消腫、抗炎、止咳化痰、解痙平喘等對癥治療。丹紅注射液組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，靜脈滴注丹紅注射液（山東步長制藥有限公司生產(chǎn)，10 mL/支），3支/次，1次/d，共14 d。

1.3 指標(biāo)收集及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療前后的實驗室檢查 收集2 組患者治療前后的靜脈血及動脈血檢查結(jié)果：血氣分析指標(biāo)包括氫離子濃度（pH）、動脈血二氧化碳分壓［p（CO2）］、動脈血氧分壓［p（O2）］。腎功能指標(biāo)包括尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、尿酸（UA），血β2微球蛋白，血清胱抑素C。肝功能指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、直接膽紅素、總蛋白。其中血氣分析、腎功能指標(biāo)用于藥物療效評價，肝功能指標(biāo)用于藥物安全性評估。

1.3.2 治療前后中醫(yī)證候總積分評價 將患者的13個中醫(yī)證候按嚴(yán)重程度分別計0～3 分，分?jǐn)?shù)越高，證候越嚴(yán)重［7］。分別計算2組患者治療前后主要癥狀和次要癥狀積分總和，并進(jìn)行比較。主要癥狀包括畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、腰膝酸軟、食少納呆、脘冷喜熱飲或泛吐清水。次要癥狀包括腰部冷痛、脘腹脹滿、大便不實、夜尿清長、面色晄白或黧黑、發(fā)脫齒搖、性功能減退。

1.3.3 治療后中醫(yī)主要證候治療總有效率 顯效：中醫(yī)證候總積分減少≥70%；有效：中醫(yī)證候總積分減少≥30%，且＜70%；無效：中醫(yī)證候總積分減少＜30%。比較2 組患者顯效、有效、無效例數(shù)，并計算治療總有效率。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%［7］。

1.3.4 評價治療前后低氧血癥改善情況p（O2）改善率=［治療后p（O2）-治療前p（O2）］/治療前p（O2）×100%，根據(jù)歐洲藥物評審組織發(fā)布的《非劣效界值選擇的指導(dǎo)原則》［8］，筆者將p（O2）改善率≥15%設(shè)定為低氧血癥改善，比較2 組間低氧血癥改善是否有差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后血氣分析結(jié)果比較 治療前，2組pH、p（CO2）、p（O2）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組pH、p（CO2）、p（O2）均處于正常范圍；但與常規(guī)治療組比較，丹紅注射液組p（O2）升高，p（CO2）降低（P＜0.05），而 pH 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，2組治療后p（O2）顯著升高，p（CO2）降低（P＜0.01），pH治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2 2 組治療前后血 BUN、Cr 和 UA 比較 2 組血BUN、Cr、UA 治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。常規(guī)治療組治療后BUN、UA 顯著降低（P＜0.01），Cr 治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；丹紅注射液組治療后BUN顯著降低（P＜0.01），Cr、UA治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.3 2 組治療前后血β2 微球蛋白和血清胱抑素C比較 治療前，2 組血β2 微球蛋白和血清胱抑素C差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與常規(guī)治療組比較，丹紅注射液組血β2微球蛋白和血清胱抑素C均顯著降低（P＜0.05）。2組內(nèi)治療后血β2微球蛋白和血清胱抑素C均低于治療前（P＜0.01），見表4。

2.4 2 組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 治療前，常規(guī)治療組（14.82±3.71）和丹紅注射液組（14.76±3.55）中醫(yī)證候總積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.083，P＞0.05）；治療后，相比常規(guī)治療組（13.02±3.72），丹紅注射液組（11.08±3.40）中醫(yī)證候總積分顯著降低（t=2.724，P＜0.01）。常規(guī)治療組和丹紅注射液組治療后中醫(yī)證候總積分較治療前顯著降低（t分別為6.874和10.947，P＜0.01）。

2.5 2 組完成治療后中醫(yī)證候療效評定比較 根據(jù)中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)評價，常規(guī)治療組顯效5例、有效21例、無效24例，總有效率52.00%；丹紅注射液組顯效9例、有效28例、無效13例，總有效率74.00%。丹紅注射液組療效優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.268，P＜0.05）。

2.6 2 組治療前后低氧血癥改善程度比較 治療完成后，丹紅注射液組低氧血癥改善28 例（56.00%），較常規(guī)治療組的17 例（30.00%）改善情況顯著提高（χ2=4.889，P＜0.05）。

2.7 2 組治療安全性分析 治療前后2 組內(nèi)和2 組間肝功能相關(guān)指標(biāo)ALT、GGT、直接膽紅素、總蛋白差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為慢性腎臟疾病是由于正氣虧虛，風(fēng)寒濕熱毒等邪氣侵襲引發(fā)［9］。陳以平教授提出“濕熱膠著成瘀”觀點，認(rèn)為影響腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素是“濕熱”［10］。有研究者認(rèn)為“濕熱瘀血”是慢性腎炎的主要病理表現(xiàn)，濕熱膠著可加重水腫、血尿、蛋白尿等癥狀，使慢性腎病反復(fù)發(fā)作，遷延不愈［11］。因此，在慢性腎炎的治療的過程中，針對不同癥候，在治本的同時應(yīng)輔以清熱解毒、利水除濕、活血化瘀的治療［11］。

Tab.2 Comparison of arterial blood gas before and after treatment between the two groups表2 2組患者治療前后血氣分析結(jié)果對比分析 （n=50，±s）

Tab.2 Comparison of arterial blood gas before and after treatment between the two groups表2 2組患者治療前后血氣分析結(jié)果對比分析 （n=50，±s）

＊P ＜0.05,＊＊P ＜0.01；1 mmHg=0.133 kPa

組別pHp（CO2）（mmHg）p（O2）（mmHg）治療前 治療后t2治療前 治療后t2治療前 治療后t2常規(guī)治療組7.38±0.577.37±0.610.79943.44±10.4442.26±10.468.914＊＊73.62±6.0281.37±3.8923.250＊＊丹紅注射液組7.37±0.647.36±0.640.24742.75±11.4037.50±12.535.489＊＊73.64±4.3983.18±3.0930.204＊＊t10.7890.3530.3172.057＊0.0182.576＊＊

Tab.3 Comparison of BUN,Cr and UA before and after treatment between the two groups表3 2組患者治療前后BUN、Cr和UA對比分析 （±s）

Tab.3 Comparison of BUN,Cr and UA before and after treatment between the two groups表3 2組患者治療前后BUN、Cr和UA對比分析 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別nBUN（mmol/L）C（rμmol/L）UA（μmol/L）治療前 治療后t2治療前 治療后t2治療前 治療后t2常規(guī)治療組506.78±1.265.43±1.645.475＊＊86.78±13.5686.50±11.971.225327.85±77.80317.59±77.9517.176＊＊丹紅注射液組507.30±1.535.60±1.234.911＊＊90.40±14.0390.46±13.110.333300.84±65.85300.40±73.870.314 t10.8530.5080.8090.9021.8741.132

Tab.4 Comparison of blood β2 and serum cystatin C before and after treatment between the two groups表4 2組患者治療前后血β2微球蛋白和血清胱抑素C對比分析 （±s）

Tab.4 Comparison of blood β2 and serum cystatin C before and after treatment between the two groups表4 2組患者治療前后血β2微球蛋白和血清胱抑素C對比分析 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別n血β2微球蛋白（mg/L） 血清胱抑素C（mg/L）治療前 治療后t2治療前 治療后t2常規(guī)治療組503.61±1.143.41±0.995.492＊＊1.88±0.251.49±0.2543.487＊＊丹紅注射液組503.74±0.973.01±0.8010.456＊＊1.89±0.511.29±0.4928.138＊＊t10.6502.211＊0.1462.481＊

Tab.5 Comparison of liver function before and after treatment between the two groups表5 2組患者治療前后肝功能對比分析 （n=50，±s）

Tab.5 Comparison of liver function before and after treatment between the two groups表5 2組患者治療前后肝功能對比分析 （n=50，±s）

均P＞0.05

組別ALT（U/L）GGT（U/L） 直接膽紅素（μmol/L） 總蛋白（g/L）治療前 治療后t2治療前 治療后t2治療前 治療后t2治療前 治療后t2常規(guī)治療組21.12±3.1320.12±4.351.06039.12±3.2337.56±4.021.0524.11±1.194.28±1.081.53473.12±9.1171.23±11.451.256丹紅注射液組17.23±4.1218.23±5.672.05136.23±3.1138.23±2.151.1024.25±1.034.15±1.341.29872.55±10.6570.34±12.540.387 t11.8131.6751.5251.0301.6501.5201.5161.081

活血化瘀的代表藥物丹紅注射液是由丹參和紅花兩種中藥成分提取而成，主要藥理成分包括丹參酮、丹參酚酸、丹參酸、丹參素、紅花黃色素、兒茶酚和紅花酚苷等，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效［12-13］，臨床常用于治療冠心病、心絞痛、腦供血不足等心腦血管系統(tǒng)疾病［14-15］。基礎(chǔ)研究表明，丹參酚酸可通過降低腎皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度、減少內(nèi)皮素的合成與釋放，進(jìn)而舒張腎臟血管，提高腎臟血流灌注，丹參酮可以保護(hù)血管內(nèi)皮減少損傷［16］。另一方面，紅花的有效成分紅花黃色素和紅花苷均有抑制血小板聚集、降低血液黏稠度、改善微循環(huán)、擴張小動脈等功能［17］。綜合以上兩方面，丹紅注射液能夠增加腎臟的微循環(huán)，改善腎臟血流動力學(xué)的異常，提高腎小球的濾過能力，減少尿蛋白的排泄，對腎臟具有多種保護(hù)作用［2］。任松等［18］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可改善CKD患者蛋白尿以及腎功能。此外，丹紅注射液還可以改善COPD 及特發(fā)性肺纖維化患者的臨床癥狀及低氧血癥［19-20］。研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可能通過擴張動靜脈及毛細(xì)血管，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎性反應(yīng)，降低肺動脈高壓，改善心肺功能，進(jìn)而提高p（O2），降低p（CO2）；還可通過增強肺內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬功能，抑制杯狀細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)黏液分泌，改善肺通氣功能［19］。

本研究發(fā)現(xiàn),丹紅注射液組和常規(guī)治療組治療后CKD伴低氧血癥COPD患者腎功能及血氣分析均較治療前有所改善。相比常規(guī)治療組，丹紅注射液組p（O2）在治療后顯著升高，p（CO2）在治療后顯著下降，且丹紅注射液組患者低氧血癥改善率較高。此外，與常規(guī)治療組相比，丹紅注射液組可降低CKD伴低氧血癥COPD 患者中醫(yī)證候積分，改善臨床癥狀。由此可見，丹紅注射液可以改善CKD伴低氧血癥COPD患者腎功能、體內(nèi)缺氧環(huán)境及臨床癥狀。

CKD 伴低氧血癥COPD 患者不僅因為腎素-醛固酮-血管緊張素系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致腎血管收縮，血流量減少，腎缺血、缺氧，而且持續(xù)性慢性的低氧又進(jìn)一步引起腎素及血管緊張素上調(diào)，造成血管活性物質(zhì)間的平衡紊亂，繼而更加劇了低氧［21］。有研究表明低氧血癥對于慢性腎臟疾病有較大影響，改善缺氧可在一定程度上恢復(fù)患者腎臟的功能，減輕蛋白尿、血尿等［22］。本研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液在改善CKD合并COPD患者腎臟微循環(huán)的同時可以改善肺通氣及心肺功能，改善腎功能及低氧血癥。

本研究反映了中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎臟疾病的優(yōu)勢，但是本研究為回顧性研究，樣本量較小，同時低氧血癥影響腎功能的具體機制不清楚。丹紅注射液通過何種分子通路增加氧供、改善缺氧狀態(tài)仍不清楚，有待深入研究。