紫杉醇脂質體與表柔比星聯合應用于晚期乳腺癌中的效果及對DBC1與SIRT1的影響

方亮

山東省新汶礦業集團有限責任公司中心醫院腫瘤內科，山東新泰271219

乳腺癌是危害女性健康與生命安全的嚴重疾病，且近年來隨著女性生活方式的變化與生活壓力的增加，該病的發病率也不斷攀升[1]。由于早期乳腺癌不具有典型性的癥狀表現，多數患者確診時已進入疾病的中晚期，失去了根治性手術的機會，具有復發率高、預后差、病死率高等特點[2]。目前，新輔助化療是治療晚期乳腺癌的主要方案，其目的是通過藥物殺滅腫瘤細胞或縮小腫瘤病灶，延長患者的生存時間[3]。然而，不同化療方案在晚期乳腺癌患者中取得的效果存在一定差異性[4]。為了進一步完善晚期乳腺癌患者的治療方案，該研究對2019年5月—2020年5月該院收治的49例患者應用了紫杉醇脂質體聯合表柔比星治療，并與常規表柔比星聯合多西他賽方案的治療效果進行對比，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的98例晚期乳腺癌患者作為研究對象。納入標準：經病理檢查證實；國際抗癌聯盟（UICC）原發腫瘤局部淋巴結遠處轉移（TNM）臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；至少1個清晰顯示且直徑＞2 cm的原發病灶；患者肝腎功能正常；預計生存期＞3個月；該次研究已取得患者及其家屬的知情同意權；研究方案經醫院倫理委員會批準。排除標準：非原發性乳腺癌；其他臟器嚴重功能障礙；機體狀況差，無法耐受化療；糖尿病患者；凝血系統、免疫系統疾病；哺乳期與妊娠期女性。98例患者以隨機數字表法進行分組，其中對照組與研究組各49例。對照組：均為女性，年齡32～65歲，平均（45.6±5.8）歲；腫瘤直徑為2.5～7.2 cm，平均（4.8±1.2）cm；TNM臨床分期為Ⅲ期26例，Ⅳ期23例；病理類型為浸潤性導管癌36例，黏液性腺癌5例，浸潤性小葉癌5例，乳頭狀癌2例，單純癌1例。研究組：均為女性，年齡32～65歲，平均（45.3±5.6）歲；腫瘤直徑為2.5～7.3 cm，平均（4.7±1.3）cm；TNM臨床分期為Ⅲ期27例，Ⅳ期22例；病理類型為浸潤性導管癌35例，黏液性腺癌6例，浸潤性小葉癌5例，乳頭狀癌2例，單純癌1例。兩組在年齡、腫瘤直徑、TNM分期、病理類型構成對比中，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 方法

兩組患者在化療前15 min均靜脈注射地塞米松（國藥準字H20033553）5 mg、昂丹司瓊（國藥準字H20053855）12 mg預防胃腸道反應，口服苯海拉明（國藥準字H14021492）50 mg預防過敏反應。對照組采用表柔比星（國藥準字H19990279）聯合多西他賽（國藥準字H20093850）治療，方法：75 mg/m2多西他賽+250 mL的5%葡萄糖注射液，1～2 h內完成靜脈滴注；緩慢靜脈滴注60 mg/m2表柔比星。1個治療周期為21 d，持續治療3個周期。研究組應用紫杉醇脂質體（國藥準字H20030357）聯合表柔比星治療，方法：175 mg/m2紫杉醇脂質體+10 mL的5%葡萄糖溶液，放置在振蕩器振搖5 min，全部溶解后注入500 mL的5%葡萄糖溶液，3 h內完成靜脈滴注，治療期間密切監測的呼吸、心率、血壓等指標；緩慢靜脈滴注60 mg/m2表柔比星。1個治療周期為21 d，持續治療3個周期。

1.3 觀察指標

①根據實體瘤療效標準（RECIST）1.1對比兩組患者的化療治療效果。完全緩解：所有目標病灶消失；部分緩解：病灶長徑之和縮小≥30%；穩定：病灶長徑之和在部分緩解與進展之間；進展：病灶長徑之和增加≥20%或檢查出新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100.00%。②通過免疫組化法對兩組治療前后的臨床標本進行染色處理，通過沉默信息調節因子1(SIRT1)與乳腺癌缺失基因1(DBC1)抗體進行孵育，孵育后加入DAB染色液染色，樹脂封片后對染色結果進行觀察，根據試劑說明中的指標比較陽性表達率，即細胞核內出現黃棕色顆粒。同時，根據陽性判定結果比較兩組治療前后病灶組織內SIRT1與DBC1的陽性指數。陽性指數=熒光染色強度評分×陽性腫瘤細胞占比。熒光強度中陰性計0分，弱計1分，中等計2分，強烈計3分。陽性腫瘤細胞占比＜5%計0分，占5%～25%計1分，占26%～50%計2分，計51%～75%計3分，＞75%計3分。③對比兩組患者化療相關不良反應情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，進行t檢驗，計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療治療效果對比

研究組化療治療的總有效率91.84%高于對照組73.47%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組化療治療效果對比[n（%）]Table 1 Comparison of the effects of chemotherapy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后SIRT1與DBC1的陽性表達指數對比

治療前，兩組SIRT1與DBC1的陽性表達指數對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組SIRT1與DBC1的陽性表達指數低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后SIRT1與DBC1的陽性表達指數對比[（±s），分]Table 2 Comparison of the positive expression index of SIRT1 and DBC1 between the two groups before and after treatment[（±s），points]

表2 兩組治療前后SIRT1與DBC1的陽性表達指數對比[（±s），分]Table 2 Comparison of the positive expression index of SIRT1 and DBC1 between the two groups before and after treatment[（±s），points]

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2.3 兩組化療相關不良反應情況對比

研究組化療期間消化系統與皮疹不良反應的發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）；兩組血液系統、面色潮紅、呼吸困難對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組化療相關不良反應情況對比[n（%）]Table 3 Comparison of chemotherapy-related adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

新輔助化療是治療晚期乳腺癌的首選方案，其通過系統性、全身的腫瘤控制治療，以期縮小病灶，降低腫瘤臨床分期，抑制轉移，延長患者的生存時間[5]。表柔比星屬于蒽醌類化合物，其作為非異性周期抗腫瘤藥物可以直接嵌入至腫瘤細胞DNA內發揮藥效，繼而阻斷脫氧核糖核酸的形成途徑，抑制腫瘤細胞的生長與增殖，促進腫瘤細胞凋亡[6-7]。紫杉醇酯質體則是一種新型紫杉類抗微管抗腫瘤藥物，可以結合于小管β位，使微管聚合成為團狀或束狀，并保證其穩定性，促使乳腺癌細胞分裂停滯在有絲分裂期，繼而誘導癌細胞死亡[8]。有藥理研究發現，紫杉醇酯質體的抗腫瘤機制主要與微管蛋白結合形成的不典型微管框架有關，且紫杉醇酯質體可以抑制微管的生理解聚，將快速分裂的腫瘤細胞控制在框架內[9]。此外，紫杉醇酯質體還可以減少腫瘤細胞的復制，促使其產生阻斷性凋亡作用，達到腫瘤抑制功效[10-11]。

學者申鵬等[11]將70例乳腺癌患者分為兩組，其中對照組應用表柔比星聯合多西他賽治療，觀察組應用表柔比星聯合紫杉醇治療，結果顯示，觀察組總有效率為94.29%高于對照組的74.29%。溫堅[12]對42例局部晚期乳腺癌患者應用了紫杉醇酯質體聯合表柔比星治療，結果顯示該組惡心嘔吐、皮疹的發生率14.3%、4.8%低于多西他賽聯合表柔比星治療組的52.4%、28.6%。該文研究結果顯示，研究組化療治療的總有效率91.84%高于對照組73.47%（P<0.05），研究組化療期間消化系統與皮疹不良反應的發生率16.33%、4.08%低于對照組53.06%、24.49%（P<0.05）。結果可見，紫杉醇酯質體聯合表柔比星化療方案可以協同發揮抗腫瘤作用，且兩者無交叉耐藥性，進一步提高了整體治療效果。同時，由于紫杉醇酯質體經過磷脂、膽固醇雙層分子包裹，藥物穩定性、組織相溶性、細胞親和力更佳，所以保障了用藥的安全性[13]。

SIRT1是一種組蛋白去乙酰化酶，其作為多功能轉錄調節因子參與DNA修復與損傷、氧化應激、細胞能量代謝、惡變等病理與生理過程。有學者發現，SIRT1對于乳腺癌的發病與進展具有重要的作用，其通過發揮脫乙酰作用促使細胞存活與形成[14]。DBC1屬于Rho GTPases基因家族，可以參與細胞的代謝、生長、凋亡與轉錄等過程，一旦發生基因突變或異常便會導致細胞過度增殖、血管增生等變化，繼而形成腫瘤細胞[15]。一項通過DNA微陣裂的研究發現，DBC1在乳腺癌組織中的表達較正常乳腺組織更高[16]。該文研究結果顯示，治療后研究組SIRT1、DBC1的陽性表達指數（3.7±0.8）分、（3.5±0.5）分低于對照組（4.9±0.5）分、（4.8±0.8）分（P<0.05）。結果說明，紫杉醇脂質體與表柔比星聯合應用對于晚期乳腺癌患者DBC1與SIRT1表達具有積極的影響，即兩種藥物促使微管組裝與微管蛋白聚集，減少有絲分裂期的細胞形成紡錘絲與紡錘體，并使細胞停留在M共用與G2期，最終達到抗腫瘤的目的。

綜上所述，紫杉醇脂質體與表柔比星聯合應用于晚期乳腺癌中具有顯著的效果，并可以改善DBC1與SIRT1，降低不良反應概率，適于臨床推廣。