沙格列汀聯(lián)合不同胰島素起始治療方案在2型糖尿病患者中的應(yīng)用研究

吳玲玲，孫慧

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心一病區(qū)，呼和浩特 010000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)多發(fā)生于中老年群體，占糖尿病患者的90%以上，疾病控制率較低，近年來T2DM的發(fā)病率不斷升高，早期安全有效的治療尤為必要[1]。T2DM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，胰島素抵抗較為常見，隨著病情不斷發(fā)展，β細(xì)胞不斷減少，胰島β細(xì)胞功能下降[2]。T2DM初期常以飲食、運(yùn)動(dòng)及口服藥物治療為主，可在一定程度上改善患者主要癥狀，但上述方案干預(yù)后血糖達(dá)標(biāo)率仍處于較低水平，部分患者甚至合并一系列慢性并發(fā)癥，預(yù)后不佳[3-4]。沙格列汀是近年治療T2DM的新型藥物，可促進(jìn)胰島素分泌，降糖效果顯著，但單獨(dú)口服藥物治療效果不佳[5]。研究指出，把握胰島素起始治療時(shí)機(jī)至關(guān)重要，利于獲得良好的預(yù)后[6]。基礎(chǔ)及預(yù)混胰島素均是目前常用的胰島素起始治療方案，其中基礎(chǔ)胰島素方案可有效控制空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)，預(yù)混胰島素能夠同時(shí)兼顧餐后血糖[7-8]。但關(guān)于何種胰島素起始治療方案應(yīng)用于T2DM獲益更佳仍存在爭(zhēng)議。本研究主要觀察沙格列汀聯(lián)合不同胰島素起始治療方案應(yīng)用于T2DM患者的效果，旨在為T2DM的理想用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年12月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診并接受治療的91例T2DM患者為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組(46例)和對(duì)照組(45例)。觀察組男25例、女21例，年齡42～74歲，平均(55.4±4.3)歲；病程1～5年，平均(2.8±0.5)年；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)19.3～29.0 kg/m2，平均(24.5±1.2) kg/m2；合并高血壓19例。對(duì)照組中男23例、女22例；年齡41～73歲，平均(55.9±4.3)歲；病程1～6年，平均(2.9±0.5)年；BMI 19.1～29.5 kg/m2，平均(24.7±1.2) kg/m2；合并高血壓17例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②通過有效生活方式及飲食干預(yù)、口服降糖藥物治療3個(gè)月后血糖仍不達(dá)標(biāo)；③患者可在本院接受定期隨診；④依從性好，且精神正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病足、糖尿病便秘等并發(fā)癥的患者；②合并甲狀腺功能異常的患者；③合并心絞痛、肝硬化或腎衰竭等功能臟器疾病的患者；④入院檢查伴低血糖的患者；⑤對(duì)胰島素或蛋白過敏的患者；⑥伴胰腺炎或腎炎等疾病的患者。

1.3方法 患者均接受常規(guī)健康教育、飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，醫(yī)護(hù)人員告知患者胰島素治療注意事項(xiàng)及低血糖應(yīng)對(duì)策略；均口服沙格列汀(瑞典AstraZeneca AB公司生產(chǎn)，批號(hào)：20170512、20181105，規(guī)格：5 mg/片)治療，晨起口服，每次5 mg，每日1次。在此基礎(chǔ)上，觀察組使用預(yù)混胰島素治療，應(yīng)用門冬胰島素30注射液(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，批號(hào)：20170620、20181122，規(guī)格：3 mL/支)皮下注射，藥物初始劑量為0.2～0.4 U/kg，早、晚餐前各1次，每日2次；監(jiān)測(cè)患者血糖指標(biāo)及早餐、晚餐前后血糖水平，并適當(dāng)調(diào)整胰島素劑量，若仍不達(dá)標(biāo)，每次增加2 U，直至血糖達(dá)標(biāo)。

對(duì)照組給予基礎(chǔ)胰島素治療，應(yīng)用甘精胰島素注射液(通化東寶藥業(yè)公司生產(chǎn)，批號(hào)：20171102、20190501，規(guī)格為10 mL∶1 000單位/支)，藥物初始劑量為0.2 U/(kg·d)，每日1次，每晚睡前注射，監(jiān)測(cè)患者 FPG，并根據(jù)情況調(diào)整胰島素用量，每3～5天測(cè)量1次，若血糖不達(dá)標(biāo)，每次增加2 U，直至達(dá)標(biāo)。兩組患者均治療12周。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) ①血糖：治療前、治療12周采集患者清晨空腹、餐后2 h靜脈血3～5 mL，采用iChem-520型全自動(dòng)生化分析儀(日本希森美康)檢測(cè)FPG、餐后2 h血糖(2-hours postprandial glucose，2 h PG)；采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。②胰島β細(xì)胞功能：治療前、治療12周通過穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)=20×空腹胰島素/(FPG-3.5)；采集患者治療前、治療12周清晨空腹靜脈血3 mL，以離心半徑為10 cm、3 000 r/min離心10 min分離血清，采用放射免疫法檢測(cè)血清C肽水平。③T2DM控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率：包括血脂達(dá)標(biāo)率(總膽固醇2.83～5.20 mmol/L、三酰甘油0.45～1.69 mmol/L為達(dá)標(biāo))、HbA1c達(dá)標(biāo)率(4%≤HbA1c≤6%為達(dá)標(biāo))、BMI達(dá)標(biāo)率(18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2為達(dá)標(biāo))。④不良反應(yīng)：記錄兩組患者低血糖(T2DM患者FPG≤3.9 mmol/L)、過敏(患者出現(xiàn)蕁麻疹、皮膚瘙癢等過敏癥狀)、體重增加(患者出現(xiàn)體重逐漸增加現(xiàn)象)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組血糖水平比較 治療前后FPG、2 h PG、HbA1c水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間FPG、2 h PG、HbA1c水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)；治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前(P<0.05)，觀察組FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組T2DM患者血糖水平比較

2.2兩組胰島β細(xì)胞功能比較 治療前后HOMA-β、空腹C肽水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間HOMA-β、空腹C肽水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)；治療前，兩組HOMA-β、空腹C肽水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周，兩組HOMA-β、空腹C肽水平高于治療前(P<0.05)，觀察組HOMA-β、空腹C肽水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T2DM患者胰島β細(xì)胞功能比較

2.3兩組T2DM控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率比較 兩組HbA1c、血脂及BMI達(dá)標(biāo)率比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組T2DM患者T2DM控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率 [例(%)]

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組低血糖1例，體重增加1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%(2/46)；對(duì)照組低血糖3例，體重增加2例，過敏1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(6/45)，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=1.307，P=0.253)。

3 討 論

T2DM病程長(zhǎng)，病因復(fù)雜，年齡、家族史、高血壓等均可能是誘發(fā)T2DM的重要因素，患者生活質(zhì)量低下[10]。以往臨床常通過口服降糖藥物治療T2DM，雖然可在一定程度上降低患者的血糖水平，但隨著病情進(jìn)展，口服降糖藥物難以有效控制血糖水平[11-12]。

沙格列汀是一種新型降血糖類藥物，可通過抑制二肽基肽酶4，增強(qiáng)腸促胰素活性，延長(zhǎng)機(jī)體腸促胰酶時(shí)間，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，達(dá)到降低血糖的目的[13-14]。沙格列汀可糾正糖尿病患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，促進(jìn)糖代謝穩(wěn)定，且該藥物在降糖基礎(chǔ)上還可降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。但有研究證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用沙格列汀治療T2DM患者長(zhǎng)期降血糖效果不佳，血糖控制不達(dá)標(biāo)率仍處于較高水平[16]。楊佳熙等[17]研究報(bào)道，約67%的T2DM患者血糖控制不達(dá)標(biāo)，尤其是單純應(yīng)用口服降糖類藥物治療的患者達(dá)標(biāo)率更低。T2DM患者早期進(jìn)行科學(xué)有效的胰島素方案進(jìn)行干預(yù)可解除患者高糖毒性，糾正高血糖狀態(tài)[18]。基礎(chǔ)及預(yù)混胰島素均為常用方案，但目前關(guān)于具體何種胰島素起始治療方案應(yīng)用效果更佳尚未明確。

C肽由胰島β細(xì)胞分泌，不易被肝臟降解，代謝清除率低于胰島素，可反映機(jī)體胰島β細(xì)胞功能[19]。HOMA-β是評(píng)估糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的重要指標(biāo)[20]。本研究中，治療12周，觀察組FPG、2 h PG、HbA1c低于對(duì)照組，且HOMA-β、空腹C肽水平高于對(duì)照組，提示沙格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素(門冬胰島素30)治療T2DM的降糖效果更優(yōu)，更能提高胰島β細(xì)胞功能。分析其原因可能為：甘精胰島素注射方便，注入患者體內(nèi)吸收較慢，藥效維持時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)24 h，可有效控制FPG，但該藥物無法有效改善餐時(shí)胰島素分泌缺陷及控制患者餐后血糖水平[21-22]。而預(yù)混胰島素可以同時(shí)提供基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素，在控制FPG的基礎(chǔ)上也可調(diào)節(jié)餐后血糖水平，故更利于改善β細(xì)胞分泌功能的缺陷[23-24]。Liebl等[25]研究顯示，T2DM患者每日2次注射門冬胰島素30，可使血糖快速達(dá)標(biāo)，改善患者餐時(shí)胰島素分泌缺陷，應(yīng)用效果更佳。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)論相符。此外，門冬胰島素30的使用是在沙格列汀使用的基礎(chǔ)上進(jìn)行，沙格列汀可通過增強(qiáng)促胰素活性，促進(jìn)胰島素分泌，進(jìn)而達(dá)到降低患者血糖水平的目的，兩者聯(lián)合可進(jìn)一步提高患者血糖控制效果[26]。

本研究結(jié)果顯示，兩組HbA1c、血脂及BMI達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示在口服降糖藥物基礎(chǔ)上，預(yù)混胰島素和基礎(chǔ)胰島素在控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率方面作用相似，因受研究入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、研究時(shí)間等因素限制，本研究結(jié)果也可能存在偏差，尚需進(jìn)一步證實(shí)。本研究結(jié)果還顯示，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但預(yù)混胰島素也存在局限性，如需患者具備嚴(yán)格規(guī)律的生活方式及飲食配合，較基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)程短，無法完全模擬生理性胰島素分泌模式，故具體的應(yīng)用結(jié)論仍需進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，沙格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素起始治療方案在T2DM中的應(yīng)用效果及安全性均較好，較聯(lián)合使用甘精胰島素更利于調(diào)節(jié)患者血糖水平，改善胰島β細(xì)胞功能，且不影響控制達(dá)標(biāo)率，安全性好。