伏立康唑致AML并發IFI患者低鉀血癥和低鈉血癥及其與伏立康唑谷濃度的相關性

陳冬琳，鄧曉蘭，劉煜

(1.中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院藥學部，海口 570208； 2.海南醫學院第一附屬醫院藥學部，海口 570102)

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)是血液系統疾病，特別是血液系統惡性腫瘤治療過程中常見的并發癥[1]。因血液系統疾病多存在免疫系統功能缺陷，故患者并發IFI的發生率明顯增加，且并發初期臨床癥狀多不明顯，誤診、延誤最佳治療時間等事件時有發生，進而導致患者的病死率顯著增加[2]。流行病學研究資料顯示，近年來隨著抗菌藥物、腫瘤化療藥物、激素及免疫抑制劑的廣泛應用，血液系統疾病并發IFI的發病率也呈逐年升高的趨勢[3]。目前臨床上治療血液系統疾病并發IFI主要以多烯類、棘白菌素類以及三唑類藥物為主[4]，特別是由第一代三唑類藥物氟康唑發展而來的伏立康唑，因其結構的改變使其藥動學特點與氟康唑不同，在抗菌種類、范圍和效力上均表現更優，抗菌活性更強，特別是對鐮刀霉菌、尖端單孢子霉菌、隱球菌等部分少見霉菌均具有一定的抗菌活性，已成為血液系統疾病、器官移植、免疫功能低下等并發IFI治療的一線用藥[5-6]。但有研究顯示，伏立康唑的谷濃度一旦高于5.0 mg/L，低鉀血癥、低鈉血癥等不良反應發生率顯著升高，而低鉀血癥、低鈉血癥可嚴重損傷神經肌肉及心血管系統，嚴重者還可危及患者生命[7-8]，且目前有關其用藥的安全性尚無確切理論指導。鑒于此，本研究主要探討伏立康唑致急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)并發IFI患者低鉀血癥和低鈉血癥的發生情況及其與伏立康唑谷濃度的相關性，以期為伏立康唑的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年6月至2020年6月在中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院進行伏立康唑治療的153例AML并發IFI患者作為研究對象，根據是否發生低鉀血癥和低鈉血癥將患者分為低鉀血癥組和非低鉀血癥組，低鈉血癥組和非低鈉血癥組。納入標準：①住院治療的患者；②符合AML并發IFI的診斷標準[9]，并行伏立康唑治療的患者；③使用伏立康唑治療前血鉀及血鈉水平均正常的患者。排除標準：①對伏立康唑的任何一種賦形劑有過敏史的患者；②合并認知功能障礙的患者；③合并其他部位惡性腫瘤的患者；④妊娠期或哺乳期女性。本研究經中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

1.2治療方法 患者入院后，根據具體情況予以口服伏立康唑膠囊(四川美大康華康藥業有限公司生產，批號：1804015)或靜脈輸注伏立康唑(晉城海斯制藥公司生產，批號：20180501)治療(為確保結果準確性，伏立康唑不能與其他藥物混用)，其中口服給藥第1個24 h內每12小時給藥1次，每次6 mg/kg，后根據患者體重情況給藥，體重≥40 kg者每12小時給藥1次，每次200 mg；體重<40 kg者，每12小時給藥1次，每次100 mg。靜脈輸注者第1個24 h內每12小時給藥1次，每次8 mg/kg，后改為4～6 mg/kg維持。具體療程根據患者用物后的微生物學反應及臨床反應確定。

1.3觀察指標及判定標準 收集患者一般資料(性別、年齡、體質指數、真菌感染類型、合并癥)和伏立康唑相關治療情況(給藥方式、給藥劑量、伏立康唑谷濃度)。治療過程中根據患者具體情況，必要時進行血鉀和血鈉濃度檢測；連續給藥3 d以上且達到穩態谷濃度者，在下次給藥前30 min采集靜脈血3～5 mL，采用液相色譜-串聯質譜法測定伏立康唑的谷濃度。中國人群血鉀正常值為3.5～5.5 mmol/L，低于3.5 mmol/L診斷為低鉀血癥[10]；血鈉正常值為135～150 mmol/L，低于135 mmol/L診斷為低鈉血癥[11]。

2 結 果

153例AML并發IFI患者中出現低鉀血癥45例(29.41%)，其中用藥后1～5 d出現25例，6～10 d出現12例，11 d以上出現8例；出現低鈉血癥者23例(15.03%)，其中用藥后1～5 d出現11例，6～10 d出現6例，11 d以上出現6例。

2.1各組患者一般資料比較 低鉀血癥組和非低鉀血癥組以及低鈉血癥組和非低鈉血癥組患者性別、年齡、體質指數、真菌感染類型、合并癥比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1、2。

表1 低鉀血癥組與非低鉀血癥組AML并發IFI患者一般資料比較

表2 低鈉血癥組與非低鈉血癥組AML并發IFI患者一般資料比較

2.2各組患者伏立康唑相關治療情況比較 低鉀血癥組和低鈉血癥組以及低鈉血癥組和非低鈉血癥組患者給藥途徑和給藥劑量比較差異無統計學意義(P>0.05)，低鉀血癥組患者伏立康唑谷濃度高于非低鉀血癥組(P<0.05)，低鈉血癥組患者伏立康唑谷濃度高于非低鈉血癥組(P<0.05)，見表3、4。

表3 低鉀血癥組與非低鉀血癥組AML并發IFI患者伏立康唑相關治療情況比較

表4 低鈉血癥組與非低鈉血癥組AML并發IFI患者伏立康唑相關治療情況比較

2.3血鉀、血鈉水平與伏立康唑谷濃度的相關性分析 Spearman相關分析結果顯示，患者血鉀、血鈉水平與伏立康唑谷濃度呈負相關(r=-0.176，P=0.030；r=-0.198，P=0.014)。

3 討 論

真菌廣泛存在于自然界中，與人類共存于同一生態系統，當人體抵抗力下降時可誘發機體疾病，近年來受到真菌感染的病患人數逐漸增多。血液系統疾病患者較普通人群免疫系統更加薄弱且血液系統疾病治療過程中涉及化療或使用激素，還可進一步破壞患者免疫系統，使患者更易受到真菌侵襲[12]。真菌感染后的臨床癥狀不易辨別，故易錯過最佳治療時期，增加治療難度及死亡率[13]。有研究資料統計顯示，AML并發真菌感染患者的死亡率高達44%[14]。伏立康唑是三唑類抗真菌藥物之一，可通過抑制CYP45依賴性的14α脫甲基酶CYP51A1，阻礙羊毛甾醇向糖皮質激素、鹽皮質激素等啟動因子麥角甾醇的轉化，達到消滅真菌的目的，在血液系統疾病、器官移植等并發深部真菌感染疾病的治療中取得了顯著的臨床療效[15]。但臨床研究證實，伏立康唑可引發低鉀血癥及低鈉血癥等，進而損傷神經肌肉及心血管系統，對患者生命造成嚴重威脅[16]。

本研究結果顯示，在適宜的給藥劑量下，使用伏立康唑后有29.41%的患者出現低鉀血癥反應，15.03%的患者發生低鈉血癥反應，且多于用藥早期(用藥后1～5 d)出現。低鉀血癥一方面會影響神經肌肉系統，引發肌無力、發作性軟癱甚至累及呼吸肌而導致呼吸困難，還可造成心肌收縮功能應激性降低，進而導致心律失常等并發癥的發生。有研究發現，低鉀血癥還可導致腸蠕動減慢，患者食欲減退、腹脹、惡心、便秘甚至造成麻痹性腸梗阻[17]。而急性低鈉血癥易引發神經滲透性脫髓鞘，導致永久性神經系統受損，誘發顱內壓升高、抽搐和昏迷等癥狀[18]。本研究結果顯示，低鉀血癥組伏立康唑谷濃度高于非低鉀血癥組，低鈉血癥組患者高于非低鈉血癥組(P<0.05)，患者血鉀、血鈉水平與伏立康唑谷濃度呈負相關(P<0.05)。由此可見，在使用伏立康唑治療真菌感染時應加強對患者電解質監測，避免出現嚴重低鉀血癥和低鈉血癥而對患者生命造成威脅；藥理特點、患者病理生理等均可影響伏立康唑的谷濃度[19-20]，分析影響伏立康唑谷濃度的相關因素，探尋一種個體化治療的科學有效的伏立康唑應用劑量的量化方法尤為重要，可作為下一步的臨床研究目標。另外，需要指出的是，參與本研究的患者在使用伏立康唑前均曾使用過其他抗生素治療，其他抗生素是否會對伏立康唑的谷濃度產生影響以及是否會增加伏立康唑引發低鉀血癥和低鈉血癥的發生風險仍不明確，有待后期進一步深入研究。

綜上所述，在常規合理的治療劑量下，AML并發IFI患者在伏立康唑用藥早期易出現低鉀血癥和低鈉血癥等不良反應，且低鉀血癥和低鈉血癥的發生與伏立康唑谷濃度具有一定相關性。故臨床上選用伏立康唑治療AML并發IFI時應合理用藥，加強藥物濃度及電解質的監測。