內鏡注射治療兒童原發性膀胱輸尿管反流的研究進展

劉亞珍，李崇理

(1.山西醫科大學，太原 030001； 2.山西醫科大學第一醫院小兒外科，太原 030001)

膀胱輸尿管反流是一種常見于兒童群體的泌尿系統疾病，健康兒童的患病率為0.4%～1.8%，有尿路感染的兒童患病率為31.1%[1]。無梗阻或感染時，單純膀胱輸尿管反流并非疾病，也無相關證據顯示會有不良后果[2]。但膀胱輸尿管反流是導致尿路感染復發的高危因素，尤其是在高級別膀胱輸尿管反流患兒中，尿路感染的復發率明顯升高，而反復發作的尿路感染會進一步導致腎實質損害和腎臟纖維化瘢痕形成[3]。因此，膀胱輸尿管反流的治療策略主要是避免尿路感染復發，保護腎臟功能。目前膀胱輸尿管反流的預防性治療措施包括長期口服低劑量抗生素、手術矯正、內鏡注射以及替代策略等。內鏡注射治療是一種微創外科手術方式，手術成功率較高，術后疼痛輕，無需住院治療和臨時導尿，也不存在長期醫囑依從性差和抗生素耐藥等問題，因此內鏡注射治療逐漸成為國外的熱門選擇[4]。雖然我國內鏡注射開展較少，但已有部分醫院開始采用此治療方式，并報道了治療結果[5-6]。不同研究中內鏡注射成功率的差異性較大，主要與患兒個體風險、注射技術、注射材料以及手術醫師經驗有關[4]。現就內鏡注射治療抗膀胱輸尿管反流的研究進展進行綜述，以期為膀胱輸尿管反流患兒的治療提供更多、更優的選擇。

1 內鏡注射治療的抗反流機制

根據病因不同膀胱輸尿管反流分為原發性和繼發性，原發性膀胱輸尿管反流是指膀胱輸尿管連接處發育異常所致的尿液反流，而繼發性膀胱輸尿管反流則是指由各種原因引起的膀胱內壓升高所致的尿液反流。臨床及研究中提及的膀胱輸尿管反流通常是指原發性。

膀胱輸尿管連接部是泌尿道的重要結構，主要作用是保證尿液從輸尿管單向流入膀胱，而這一作用主要與輸尿管遠端在膀胱內移行的長度、輸尿管進入膀胱的夾角、輸尿管固有層平滑肌及細胞外基質微環境等有關[7]。據報道，在原發性膀胱輸尿管反流中，輸尿管口黏膜下的肌肉組織存在嚴重的萎縮和變性，導致輸尿管口向上或側向移位，從而改變輸尿管進入膀胱的夾角，縮短了膀胱內輸尿管移行的長度，使輸尿管內抗尿液反流的阻力嚴重降低[8]。正常兒童膀胱輸尿管連接部的長度與輸尿管直徑的比值為5∶1，而膀胱輸尿管反流患兒的比值為1.4∶1，輸尿管在膀胱內移行的長度遠遠短于正常兒童[9]。輸尿管再植術即通過延長輸尿管長度糾正這一發育缺陷，從而達到抗反流的目的。內鏡注射治療的抗反流機制更為復雜，一方面注射的填充物在輸尿管口形成“丘形”隆起，在回流的輸尿管口下方提供固體支撐，增加了輸尿管在膀胱內的移行長度，并為輸尿管建立固定點，從而增加尿液回流的阻力[10]；另一方面注射物會引起管口組織細胞外基質改變，包括成纖維細胞增生，膠原蛋白沉積，α平滑肌肌動蛋白增加以及異物炎癥反應(肉芽形成)等，這些細胞外基質微環境的變化會增加膀胱輸尿管連接處的拉伸力，并防止注射填充劑引起的輸尿管口狹窄[7]。因此，單純從抗反流機制方面來看，內鏡注射治療可以獲得與開放手術治療相同的效果。

2 內鏡治療的適應證

膀胱輸尿管反流進行內鏡注射治療前，應綜合評估患兒的基本情況，如患兒的性別、年齡、反流程度、癥狀、腎功能異常和瘢痕形成、相關的膀胱直腸功能障礙以及父母的選擇等。對于內鏡治療的絕對適應證目前尚無統一標準，但多數臨床研究和我國最新發布的專家共識認為，1歲以上、進行了長期低劑量抗生素治療但仍具有突破性的尿路感染、出現腎功能異常或腎臟瘢痕、無膀胱直腸功能障礙的持續性膀胱輸尿管反流患兒可以考慮進行內鏡治療[11-14]。其中年齡因素在內鏡治療中的爭議最大，主要是因為嬰兒期診斷出的膀胱輸尿管反流具有很高的自愈率，很多兒科醫師認為無需過多醫療干預。然而，Ⅳ～Ⅴ級膀胱輸尿管反流嬰兒的自愈率只有32%，若有腎臟瘢痕形成，則自愈的可能性較小[15]，1歲以后的自愈率更低[16]，且高級別膀胱輸尿管反流是導致尿路感染復發的高危因素。一項針對嬰兒高級別膀胱輸尿管反流內鏡治療的臨床研究顯示，內鏡注射治療嬰兒期Ⅳ～Ⅴ級原發性膀胱輸尿管反流是一種安全有效的方法，可以獲得與年長兒童相同的治療效果[17]。兒科醫師應根據患兒個人情況謹慎決定，若1歲以下原發性高級別膀胱輸尿管反流兒童抗生素治療或其他保守治療方式效果不佳，可以考慮選擇內鏡注射治療，預防腎盂瘢痕形成，以獲得更好的治療結局。

3 內鏡注射技術

3.1輸尿管下經尿道注射術(subureteral transurethral injection，STING) STING技術由Matouschek[18]在1981年首次提出，隨后在1984年由O′Donnell和Puri[19]推廣。STING技術的基本操作步驟為：經膀胱鏡在6點鐘位置，距輸尿管口3 mm處將輸注針插入，深度為5～6 mm，在針上抬起管口，然后注入注射劑，直至形成一個“新月形”輸尿管口[20]。STING技術使用的第1種注射劑是聚四氟乙烯，長期成功率為95%，但由于聚四氟乙烯存在顆粒遷移問題，逐漸不再作為注射劑使用[21]。隨后出現了聚二甲基硅氧烷、羥磷灰石鈣、聚丙烯酰胺水凝膠(polyacrylamide hydrogel，PAHG)、聚糖酐透明質酸共聚物(dextranomer/hyaluronic acid，Dx/HA)以及聚丙烯酸酯-多元醇共聚物(polyacrylate-polyalcohol copolymer，PPC)等注射劑[22]，其中Dx/HA和PPC是最常采用的注射材料，也是內鏡注射劑臨床研究的熱點。

3.2膀胱擴張注射術(hydrodistention implantation technique，HIT)和Double HIT HIT技術是Kirsch等[23]在STING技術基礎上進行的改良。與STING技術不同，HIT首先通過靜水壓使輸尿管遠端擴張，之后于6點鐘位置將針頭插入輸尿管中部至遠端黏膜下層約4 mm，隨后注入填充劑，注射完成后在輸尿管口轉變成火山形的丘[20]。Double HIT是在HIT的基礎上，于輸尿管內通道的最遠端進行第二次輸尿管內注射[24]。2013年11月，美國食品藥品管理局批準HIT和Double HIT作為Dx/HA給藥的另一種注射方法，此后逐漸成為美國兒科醫師最常用的注射技術[24]。Kirsch等[23]在2004年首次報道HIT技術時發現，HIT技術組手術注射成功率高于標準STING技術組。多項回顧性研究證明，無論是在低級膀胱輸尿管反流還是高級膀胱輸尿管反流治療中，與STING技術相比，HIT或Double HIT在使用Dx/HA作為注射劑時均可以獲得更高的成功率[23,25-26]。Yap等[20]從解剖層面分析了這一結論，首先靜水壓擴張遠端輸尿管管腔可使手術醫師獲得更好的視野，從而確保將注射針頭更精確地放置于遠端輸尿管內所需位置，使足量的填充劑可以準確地注射到壁內輸尿管下，從而降低填充劑移位和泄漏的風險。其次，在HIT和Double HIT中，即使發生Dx/HA尾部遷移，也會保留在輸尿管遠端的黏膜下層，治療效果基本不變。而在STING技術中，植入物的尾部遷移最終是保留在膀胱黏膜下層，固定支撐作用減弱，因此HIT和Double HIT技術的抗反流作用更為持久。

3.3輸尿管周圍注射術(periureteral injection technique，PIT) PIT是由Asgari等[27]首次闡述的新技術，在Double HIT的基礎上進行了改進，將進針位置由6點鐘改為5點鐘和7點鐘兩個位置，在這兩個位置注射針插入的方向平行，并認為改進的新技術更加符合高級別膀胱輸尿管反流輸尿管管口的生理解剖特點，因此可以獲得更好的治療效果。研究表明，選擇Dx/HA作為注射材料時，PIT治療高級別膀胱輸尿管反流的單次注射成功率為91.7%(33/36)，且在隨訪期間患兒未發生術后輸尿管梗阻及膀胱輸尿管反流復發[27]。但PIT技術目前尚未發現其他病例報道，且隨訪時間過短，所以手術成功率和并發癥發生率不具有說服力。

4 內鏡注射劑

4.1Dx/HA Dx/HA是一種由聚糖酐溶于穩定的非動物性透明質酸凝膠中制成的聚合物，平均直徑為130 μm，其中可生物降解的HA主要充當載體，將生物相容性的Dx微球遞送到植入部位。當Dx/HA植入到輸尿管口黏膜下方后，Dx微球會增加組織體積，在膀胱充盈和收縮過程中連接遠端輸尿管和管口。隨著時間的推移，Dx微球被包埋在宿主結締組織中，HA組分逐漸被膠原基質吸收并被膠原蛋白基質替代，形成持久的組織植入物[22]。Dx/HA在1995年應用于臨床[28]，2001年成為美國食品藥品管理局批準的第1種可植入Ⅱ～Ⅳ級膀胱輸尿管反流患兒的植入劑[29]，因此Dx/HA是應用時間最長、相關研究最多的植入劑。據報道，內鏡下注射Dx/HA的成功率為67%～93%，這種差異與注射技術、手術醫師經驗及患兒綜合情況有關[30]。Baek等[31]針對Dx/HA注射后反流仍持續存在但已降級的膀胱輸尿管反流患兒進行研究發現，在Dx/HA注射后膀胱輸尿管反流消退的患兒中尿路感染的發生率降低了80%，在持續膀胱輸尿管反流的患兒中尿路感染的發生率降低了74%。所以，即使Dx/HA注射后未能取得影像層面上的成功，但仍具有很好的臨床治療效果。目前我國已生產出Dx/HA，安全且有一定的治療效果[6]，但樣本量少，隨訪時間短，注射技術單一，因此國產Dx/HA仍需進行更多大樣本、長期隨訪研究，以期為我國膀胱輸尿管反流微創治療提供科學依據。

4.2PPC PPC是一種合成的，具有生物相容性及不可吸收性質的丙烯酸類物質，平均直徑為320 nm，與小直徑的Dx/HA相比，PPC局部或遠距離遷移的風險更低。PPC不可生物降解的性質也使其在治療膀胱輸尿管反流時具有更好的穩定性和長期耐久性[32]，總體成功率為83.6%～92.7%[33]。有研究比較了PPC和Dx/HA的治療效果發現，與Dx/HA相比，PPC的成功率更高，在高級別膀胱輸尿管反流患兒中，PPC的優勢更為顯著(80%比53.9%)[32,34-36]。Karakus等[32]研究發現，PPC組術后輸尿管梗阻的發生率高于Dx/HA組，但一項包含2 495例患兒的研究顯示，Dx/HA與PPC術后輸尿管梗阻的發生率比較差異無統計學意義[37]，因此認為PPC并不會增加輸尿管梗阻的風險。盡管內鏡注射后輸尿管梗阻的發生率較低，但臨床醫師也應謹慎對待該并發癥。Sizonov等[33]建議將PPC的平均注射量由0.8 mL減少到0.4 mL,并且在使用PPC時慎用HIT技術，從而減少術后輸尿管梗阻的發生。在膀胱輸尿管反流復發方面，PPC的效果可能更好。Chertin等[38]評估了PPC在膀胱輸尿管兒童中的長期療效，隨訪3年未發現反流復發，而在長期隨訪中Dx/HA的復發率為10%～26%，這可能與Dx/HA的可吸收性質有關[39]?；純涸趦如R注射失敗后，無論治療時使用的何種注射技術和注射劑，均可接受輸尿管再植術治療，不會影響后續開放式輸尿管再植術的治療結果或費用，并且與直接進行開放手術治療相比成功率也無差異[40-41]，這也是內鏡注射治療成為熱門選擇的重要原因。但有研究發現，PPC注射后會使輸尿管遠端周圍纖維化，因術后梗阻或治療失敗需行輸尿管再植術時，可能需視情況行輸尿管遠端切除術[42]。

4.3PAHG PAHG由97.5%的注射用水和2.5%的交聯聚丙烯酰胺組成，具有生物相容性、不可吸收、不會遠距離遷移等特點。PAHG于2013年首次被報道用于膀胱輸尿管反流的治療，之前作為治療女性尿失禁的尿道周圍填充劑使用時已證明其安全性和有效性，并獲得多個國家的批準[43]。作為用于治療膀胱輸尿管反流的最新內鏡注射劑，迄今國外只有3項研究報道了PAHG的成功率，分別為81.2%(56/69)、73.1%(57/78)和70.7%(87/123)，成功率與Dx/HA相當[43-45]。PAHG成本低，尚未發現術后輸尿管梗阻、膀胱輸尿管反流復發的相關報道，這可能與其使用時間短、隨訪時間短、樣本量少等有關。

5 小結與展望

膀胱輸尿管反流的治療管理是一項充滿爭議且復雜的工作，治療方法的選擇與患兒的個體風險評估、主治醫師喜好、家長傾向等有關。保守治療方式中除了長期低劑量服用抗生素預防外，患兒及家長還可以選擇包皮環切術、類固醇局部治療、益生菌等避免尿路感染復發，其中包皮環切術在預防男嬰發生新的尿路感染方面效果顯著，可作為男嬰長期服用抗生素的替代性治療手段，但類固醇局部治療和益生菌在膀胱輸尿管反流中的治療效果不明確，需要進一步研究。在手術治療方式中，輸尿管再植術仍是最成功的手術方式，尤其是在高級別膀胱輸尿管反流和內鏡注射治療失敗的患兒中，輸尿管再植術更具有優勢；內鏡注射治療是在門診即可進行的微創手術方式，無需住院觀察及留置導尿管，且新技術和新材料的出現彌補了內鏡注射治療高級別膀胱輸尿管反流患兒的不足，整體上提高了治療的成功率，降低了手術成本，在國外已是一項成熟且安全有效的技術，但在我國相關病例報道較少，且注射材料和技術較為單一。內鏡注射是治療兒童原發性膀胱輸尿管反流的一項安全有效的替代性微創手術方式，注射技術和注射材料的多種組合具有不同的治療效果，但存在術后輸尿管梗阻的問題，因此未來仍需要進行更多的大樣本長期隨訪研究以確定膀胱輸尿管反流注射療法的最佳使用方式及適用人群。