清醒鎮靜在內鏡診療中的研究進展

廖興志，劉宇芳，全耀晨，周脈濤

(聯勤保障部隊第九○四醫院麻醉科，江蘇 無錫 214044)

目前內鏡已成為多種疾病最直接的診療方式，但這種侵入性檢查會引發患者恐懼、疼痛等一系列不適感受，鎮靜鎮痛能夠較好地解決這一問題。隨著人們對診療過程安全性、舒適性、時效性要求的日益提高以及麻醉技術和麻醉藥物的不斷發展，麻醉呈現精準化趨勢，清醒鎮靜隨之出現并逐漸被人們接受。清醒鎮靜指由一種或多種藥物導致的可逆的意識淺抑制狀態，患者能夠保持氣道通暢和保護性反射，并且能夠對物理刺激或言語命令做出適當的反應[1-2]。2014年《中國消化內鏡診療鎮靜/麻醉的專家共識》指出，清醒鎮靜的鎮靜深度相當于中度鎮靜水平[3]。而輕度鎮靜至深度鎮靜是一個漸進的過程，臨床實踐中兩者的界限并不清晰，且存在個體差異及診療目的等差異，難以精確調節鎮靜深度。另外，單一藥物的使用往往受限于鎮靜、鎮痛兩種作用不能同時兼顧，因此目前仍不能很好地滿足臨床需求。為了便于麻醉醫師工作的開展，現就清醒鎮靜在內鏡診療中的研究進展予以綜述。

1 常用藥物

在內鏡診療過程中，大多數麻醉醫師常應用靜脈注射劑。目前臨床常用的鎮靜、鎮痛藥物的使用方法和注意事項見表1[4]。

表1 常用靜脈鎮靜、鎮痛藥物的使用方法和注意事項

1.1丙泊酚 與其他靜脈鎮靜藥物相比，丙泊酚具有起效快、作用時間短、術后惡心嘔吐發生率低等優點[5]。值得注意的是，對于高齡、基礎疾病較多的患者，應用過大劑量的丙泊酚可能導致心血管系統和呼吸系統抑制。丙泊酚無鎮痛作用，臨床上多與其他藥物聯合使用。丙泊酚負荷量[1 mg/kg，維持量1 mg/(kg·h)]聯合瑞芬太尼[0.1 μg/(kg·min)]用于內鏡逆行胰膽管造影可避免深度鎮靜，可在清醒鎮靜的同時保證充分鎮痛，并可降低不良反應發生率[6]。丙泊酚(1 mg/kg)聯合瑞芬太尼(又稱雷米芬太尼)(0.5 μg/kg)用于無痛腸鏡診療，患者體動少、診療結束后蘇醒快而完全，但藥物推注速度快可能導致血氧飽和度下降[7]。當丙泊酚(1 mg/kg)與氯胺酮(0.5～1 mg/kg)聯合使用時，氯胺酮的擬交感神經作用可減少丙泊酚對循環系統和呼吸系統的不利影響，同時可減輕丙泊酚注射痛[8]。小劑量丙泊酚(0.5 mg/kg)聯合咪達唑侖(0.025 mg/kg)用于胃腸鏡診療，患者不良反應少，醫患滿意度高[9]。丙泊酚的安全性、有效性已在國內得到認可，但國外其安全性仍存在質疑，由于存在潛在濫用風險，2011年韓國將丙泊酚列為嚴控藥品[4]。另外，丙泊酚的配方以脂質為基礎，存在細菌污染的可能，使用時一定要注意即開即用。同時需注意，丙泊酚的使用可能引起罕見輸注綜合征，導致患者出現嚴重的代謝性酸中毒、腎衰竭、橫紋肌溶解和心力衰竭等[10]。

1.2右美托咪定 右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有抗焦慮、鎮痛和可喚醒鎮靜的特點。在內鏡檢查清醒鎮靜中,使用右美托咪定可減少或避免術中低氧血癥的發生。有研究指出，與單獨使用右美托咪定相比，右美托咪定聯合普瑞巴林用于纖維支氣管鏡診療的鎮靜、止咳效果更好，且循環系統更加穩定[11]。行腸鏡下黏膜剝離術時，應用右美托咪定患者疼痛評分低于應用安慰劑患者，且患者舒適度更好[12]。但應用右美托咪定時，需要提前給予負荷劑量，因此并不適用于時間較短的內鏡診療。研究表明，在腸鏡檢查中，與應用咪達唑侖(0.05 mg/kg)患者相比，應用右美托咪定[負荷量1.0 μg/kg，10 min給藥，0.5 μg/(kg·h)維持]患者的術中心率偏慢，Ramsay鎮靜評分較高，但滿意度較低[13]。因此，臨床上右美托咪定常與其他藥物(如丙泊酚、阿片類藥物以及苯二氮類藥物)聯合使用，以達到增強鎮靜、維持血流動力學穩定的目的。與瑞芬太尼聯合丙泊酚相比，右美托咪定聯合丙泊酚用于內鏡檢查，口腔分泌物吸引以及氧飽和度降低的發生率更低，但蘇醒時間相對較長[14]。需要注意的是，右美托咪定對血流動力學具有雙向影響，可能引起心動過緩。

1.3咪達唑侖 咪達唑侖是苯二氮類藥物，具有催眠、鎮靜、抗焦慮、順行性遺忘和抗驚厥作用，因水溶性高、作用迅速、半衰期短等而成為常用的鎮靜劑之一。但咪達唑侖可導致劑量依賴性呼吸抑制，多種因素(如年齡、肝腎功能)均可影響其藥動學，因此老年以及嚴重疾病或心肺功能受損患者應減少用量，并密切監測[15]。Barriga等[16]對上消化道內鏡檢查時清醒鎮靜作用的研究顯示，咪達唑侖聯合芬太尼組耐受性優于單一咪達唑侖組，但從患者填寫的評估量表上看，兩組的差異并不顯著，兩種方式均可安全地獲得適當水平的鎮靜。另一項針對456例行消化道內鏡診療患者的研究發現，80%(396/456)以上患者的對咪達唑侖聯合哌替啶的清醒鎮靜效果滿意，且患者年齡(≤50歲)和長時間內鏡操作均會影響患者滿意度[17]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，術前口服7.5 mg咪達唑侖行上消化道內鏡檢查患者的術中焦慮情況顯著低于安慰劑組，且患者耐受性更好，但術后恢復時間較安慰劑組長[18]。咪達唑侖的使用有時會引起矛盾反應，包括不受控制的攻擊性、躁動或幻覺，可能與遺傳、酗酒或心理障礙有關，而苯二氮類拮抗劑氟馬西尼和氟哌啶醇有助于改善矛盾反應。

1.4瑞芬太尼 瑞芬太尼是一種超短效阿片類藥物，鎮痛強、起效快、作用時間短、可控性好且重復用藥無蓄積，在維持適當鎮痛鎮靜的同時還能保持患者相對清醒。Stefanutto等[19]指出，單獨給予瑞芬太尼[0.1 μg/(kg·min)]可安全滿意地進行腸鏡檢查，且不需要聯合其他鎮靜藥物。另有研究表明，與右美托咪定相比，瑞芬太尼用于內鏡檢查的止咳效果更好，內鏡醫師滿意度更高[14]。盡管瑞芬太尼優點顯著，但使用時仍應注意劑量依賴性的呼吸抑制和循環波動。對健康志愿者的研究發現，靜脈注射瑞芬太尼0.065～2 μg/kg后2.5～5 min呼吸抑制達峰值，而給藥后15 min內恢復正常[20]。通過對臨床研究的薈萃分析發現，0.1 μg/(kg·min)是瑞芬太尼鎮靜效應的適宜劑量[21]。瑞芬太尼聯合丙泊酚可減少瑞芬太尼用量，且清醒鎮靜鎮痛效果更確切，不良反應發生率降低。

1.5依托咪酯 依托咪酯為非巴比妥類靜脈麻醉藥，屬于咪唑類衍生物，具有起效快、恢復快、呼吸抑制輕、循環影響小、無組胺釋放以及對重要臟器功能保護等特點。依托咪酯常用于程序性鎮靜，包括區域阻滯術中鎮靜以及門急診患者的診療等。一項非劣性試驗表明，依托咪酯用于內鏡診療的患者滿意度與丙泊酚相當，且依托咪酯對患者心肺系統影響更小[22]。盡管依托咪酯對心血管和呼吸系統有益，但仍應注意其對腎上腺皮質功能的抑制作用，即使單次給藥也可能發生抑制作用，有時需在術后補充外源性糖皮質激素[23]。此外，依托咪酯存在注射痛、肌陣攣、惡心等缺點。有研究指出，約1/5使用依托咪酯的患者可能出現注射痛，因此并不推薦用于鎮靜治療[24]。

1.6氯胺酮 氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，靜脈注射起效快、作用時間短，可興奮交感神經，對呼吸影響小，具有分離鎮痛的特點，臨床上多用于小兒和燒傷患者的鎮靜。有研究表明，平均使用0.41 mg/kg氯胺酮即可對兒童牙科手術提供有效、安全的清醒鎮靜[25]。Narayanan等[26]研究發現，氯胺酮與咪達唑侖聯合用于內鏡檢查的鎮靜效果與常規鎮靜相當，且不會增加任何不良反應。另一項針對兒童上消化道內鏡診療的研究指出，氯胺酮(0.5 mg/kg)聯合丙泊酚(1 mg/kg)與芬太尼(1 μg/kg)聯合丙泊酚(1 mg/kg)提供的鎮靜滿意度相似，但氯胺酮聯合丙泊酚患者注射痛的發生率更低[27]。氯胺酮可引起擬精神效應(如出現噩夢、幻覺、譫妄)，在國內清醒鎮靜方面的研究仍較少，其安全性還有待進一步驗證。

1.7一氧化二氮(nitrous oxide，N2O) N2O又稱“笑氣”，是一種無色氣體，用作吸入性麻醉劑。N2O可導致中樞神經系統抑制以及不同程度的肌肉松弛和興奮，但對呼吸系統幾乎無影響[28]。N2O/O2混合氣體代謝快、鎮痛效果佳，適宜濃度下能夠保持患者可喚醒狀態，為內鏡診療提供了一種可供選擇的鎮靜方案。“清醒鎮靜”最初用于描述N2O/O2混合氣體的牙科鎮靜[29]。有研究指出，在結腸鏡檢查中，N2O/O2混合氣體的鎮靜效果與其他傳統方法相似，且更安全[30]。另一項隨機臨床試驗比較了131例接受結腸鏡檢查的患者應用N2O/O2混合氣體(50%∶50%)與咪達唑侖聯合芬太尼鎮靜的療效，結果發現，與應用咪達唑侖聯合芬太尼相比，應用N2O/O2混合氣體的止痛效果更好，恢復速度更快[31]。雖然應用N2O/O2混合氣體益處顯著，但需要配備特殊的吸入裝置及面罩，國內目前仍未普及。

2 清醒鎮靜在特殊人群中的應用

2.1肥胖患者 肥胖患者往往存在插管困難，由于大量脂肪堆積于胸腹部，腹內臟器壓向膈肌，使引起肺和胸廓的順應性降低、氣道阻力增加、肺活量降低、功能殘氣量降低[32]。一項針對無痛內鏡診療的研究發現，體質指數增加與開放氣道和低氧血癥的發生率均呈正相關，多變量分析顯示，體質指數是鎮靜相關并發癥發生的獨立預測因子[33]。需要注意的是，肥胖因素可增加丙泊酚的鎮靜風險，在使用劑量上還應根據理想體重進行計算，按照實際體重計算用量往往會導致過深的鎮靜水平，這對于肥胖患者來說并不安全[34]。對于大多數診斷性和簡單的治療性內鏡檢查，應用苯二氮類藥物聯合阿片類藥物鎮靜是安全、有效的。然而，對于操作時間長且復雜的內鏡檢查或肥胖患者清醒鎮靜的研究尚有限。

2.2老年患者 衰老可導致人體多器官功能減退，影響藥物代謝。某些藥物在老年人群的肝臟藥物清除率最高可降低30%[35]。另外，老年患者往往合并多系統疾病，對鎮靜/麻醉的耐受能力降低，因此鎮靜藥物的種類、劑量、給藥速率均應慎重。有研究發現，與70歲以下患者相比，70歲及以上接受內鏡檢查患者的丙泊酚使用劑量更低，兩者并發癥發生率比較差異無統計學意義，持續丙泊酚輸注對于老年患者同樣安全[36]。根據老年患者的年齡、性別和美國麻醉醫師協會分級，采取總量限制、分次、個體化誘導麻醉方案，結果發現，瑞芬太尼聯合小劑量丙泊酚清醒鎮靜技術可安全、有效地用于胃腸鏡診療，且患者術中循環穩定、不良記憶少，無顯著并發癥發生[37]。

2.3肝病患者 肝臟疾病可能影響鎮靜藥物的代謝過程。行內鏡檢查前，應對慢性肝病患者進行全面術前評估。靜脈給予苯二氮類藥物，輔以或不用鎮痛類藥物是歐美國家最常見的上消化道內鏡診療方法[38]。由于丙泊酚生物半衰期短，誘發肝性腦病的風險較低，國內多數醫師仍傾向應用丙泊酚鎮靜[39]。對內鏡下行食管靜脈曲張套扎術肝硬化患者的研究發現，與分次丙泊酚靜脈注射相比，靶控輸注丙泊酚(1.5 μg/mL)聯合芬太尼(1 μg/kg)清醒鎮靜的循環穩定性更好，且患者呼吸抑制的發生率更低[40]。另外，右美托咪定和N2O/O2混合氣體也可安全用于肝病患者[41-42]。

2.4兒童 兒童行內鏡診療時，應根據不同年齡、病情決定其適宜的鎮靜方案。由于咪達唑侖起效快、作用時間短、安全范圍廣，且具有順行性遺忘作用，故中華醫學會兒科分會《小兒支氣管鏡檢查指南(2009版)》和英國國家衛生與臨床優化研究所《兒童青少年護理實踐鎮靜指南》推薦將其作為清醒鎮靜的首選藥物[43]。但2018年《中國兒科可彎曲支氣管鏡術指南》中的清醒鎮靜藥物改為右美托咪定和丙泊酚[44]。右美托咪定多采用經鼻滴入或泵注方式給藥，丙泊酚多采用靶控輸注方式給藥[45]。氯胺酮易致喉痙攣，雖然具有分離鎮痛的獨特優勢，但多不用于兒童患者的內鏡診療。

3 小 結

外科微創化、內科外科化是未來醫學發展的趨勢，隨著診療工具的不斷更新，許多疾病的診療均可在麻醉狀態、內鏡操作下完成，但也給麻醉醫師帶來一定挑戰，如何進一步確保患者診療安全舒適，減少不良事件的發生是麻醉醫師面臨的一道難題。清醒鎮靜具有患者配合度好、蘇醒快、安全性高、留觀時間短等優點，目前已在臨床廣泛開展。清醒鎮靜技術需要麻醉醫師熟悉各種鎮靜、鎮痛藥物，根據不同患者特點及不同診療需求合理選擇和搭配使用，并在相關操作中嚴密監護鎮靜深度，避免出現呼吸、循環系統不良事件。但清醒鎮靜并不能解決所有內鏡診療問題，某些情況下仍需要深度鎮靜。相信隨著研究的深入以及醫療科技的不斷發展，內鏡診療的鎮靜技術會越來越完善。