門脈性肺動脈高壓發病機制及治療的最新研究進展

徐杰，史陽陽，孫凱

(南京醫科大學第一附屬醫院急診科，南京 210029)

門脈性肺動脈高壓(portal pulmonary hypertension，PPHTN)是門靜脈高壓患者出現肺動脈壓力增高，伴或不伴有肝臟疾病的統稱。第六屆世界肺動脈高壓研討會專家工作組建議，將PPHTN血流動力學定義為同時存在平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure，MPAP)>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、肺毛細血管楔壓≤5 mmHg和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)≥3 Wood，且已排除可能由于心排血量或肺毛細血管楔壓升高導致的MPAP升高[1]。有研究表明，MPAP輕度升高(21～24 mmHg)患者也可出現明顯運動受限，故建議對MPAP輕度升高患者進行早期監測[2]。PPHTN的病因既包括肝硬化、肝結節等肝內病因，也包括肝外門靜脈阻塞、膽管閉鎖、系統性紅斑狼瘡、非系統性紅斑狼瘡、血吸蟲感染等肝外病因。PPHTN的發病率為 0.85/100萬，5年生存率僅為35%，與特發性肺動脈高壓及家族性肺動脈高壓患者相比，PPHTN患者的預后更差[3]。目前，針對PPHTN的血管活性介質失調，內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物、磷酸二酯酶5抑制劑及鳥苷酸環化酶激活劑已廣泛應用于臨床，可改善患者氧合功能并維持血流動力學穩定。近年，通過擴血管藥物改善重癥PPHTN患者的MPAP并通過肝移植治療達到長期獲益甚至逆轉肺動脈壓的相關研究迅速開展，但術中及術后的高病死率仍不能忽視。現就PPHTN發病機制及治療的最新研究進展予以綜述。

1 PPHTN的發病機制

1.1高動力循環狀態 與非肝硬化患者相比，肝硬化患者的體循環阻力更低，心排血量更高[4]。原因可能為：肝硬化和門靜脈高壓導致的交感神經張力和循環中兒茶酚胺增加、門靜脈吻合引起的靜脈回流增加以及由于門體分流和細菌移位導致的血液中擴張血管成分增加，均可引起內臟小動脈血管擴張、全身血管阻力降低，進而導致血液高動力循環[5]。高動力循環狀態作用于呼吸系統，導致較大的剪切力直接作用于血管內膜，引起血管內皮損傷。肝硬化并不是全身性的高動力循環，而是與失調的內臟血管舒張及門體分流有關，在誘導高心排血量的同時，還可引起其他內臟血管的代償性收縮[6]。

1.2血管活性介質失調 在PPHTN的發展過程中，肝臟和肺血管平滑肌均可分泌調節血管收縮和擴張的介質，以維持血流動力學穩定。研究發現，具有收縮血管作用的內皮素-1、血栓素A2、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6等介質的表達均上調，而具有擴張血管作用的一氧化氮和前列環素[又稱前列腺素(prostaglin，PG)I2]的表達均下調[7]。內皮素-1/一氧化氮比例失調，導致肝硬化伴難治性腹水PPHTN患者的內皮素-1水平顯著升高[8]。內皮素-1的作用取決于受體細胞的類型和受體在內皮細胞和平滑肌細胞中的分布。內皮素-1與平滑肌細胞中的內皮素A和內皮素B2受體結合可引起血管收縮，與內皮中的內皮素B1受體結合則可導致血管舒張并誘導內皮細胞產生一氧化氮和PGI2，而肺血管平滑肌細胞中的內皮素B受體在肺血管張力調節中起主要作用[9]。PGI2作為血管擴張劑，具有抗血管收縮及抗血管增殖的作用。研究發現，部分肺動脈高壓患者尿液中的2,3-二氫-6-酮-前列腺素F1(一種PGI2的代謝產物)水平降低，而11-脫氫-血栓素B2(一種血栓素A2代謝物)水平升高，表明在肺高壓患者血液中血栓素A2的分泌增加，同時PGI2的生成受到抑制[10]。血栓素A2除了可刺激血小板活化和血小板聚集外，還是已知的強效血管收縮劑，在組織損傷時被激活并發揮作用。另外，花生四烯酸類代謝產物15-羥基二十碳四烯酸在組織缺氧期間產生，并參與肺動脈平滑肌重塑，對于保護肺動脈平滑肌細胞免于細胞凋亡至關重要，因此沉默信息調節因子1通路可能成為肺動脈高壓治療的新策略[11]。

1.3遺傳變異 PPHTN的基因遺傳變異主要包括雌激素信號轉導通路、骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)9以及轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β家族的多種基因多態性。DuBrock等[12]通過對190例等待肝移植的成年人的回顧性分析發現，與男性相比，女性的PVR更高、終末期肝病模型評分更低，更易患自身免疫性肝病，且在年輕人群中，女性患者的生存率更高。既往研究發現，PPHTN與細胞色素P450家族19A1中的rs7175922單核苷酸多態性相關，通過多中心病例對照試驗檢測患者血及尿液中的雌激素代謝物濃度，證實細胞色素P450的遺傳變異和雌激素代謝物的變化均與PPHTN顯著相關[13]。BMP9是PPHTN的特異性生物標志物，BMP9信號轉導缺失可能導致或加劇嚙齒動物模型的肺動脈高壓[14]。一項基于PPHTN患者的試驗數據表明，失代償肝硬化患者血漿BMP9和BMP10水平均降低，導致循環血液中BMP活性降低，且BMP9、BMP10水平降低以及可溶性內皮細胞因子水平升高均與PPHTN顯著相關，提示補充BMP可能是治療PPHTN的另一種策略[15]。另外，TGF-β家族信號轉導異常也與肺動脈高壓相關，研究證實，TGF-β信號轉導是血吸蟲誘導的肺動脈高壓的必要條件，但TGF-β是否是PPHTN發展的重要介質還有待進一步研究[16]。

1.4高炎癥反應 由于門靜脈高壓、肝功能受損、腸道菌群的增殖移位以及腸壁通透性增加等因素，導致來自門靜脈系統的大量細胞因子和炎癥介質通過“肝臟逃避機制”直接作用于肺血管內皮細胞[7]。與肝硬化患者相比，PPHTN患者的血清內皮素-1和IL-6水平均顯著升高，而兩者腫瘤壞死因子-α水平比較差異無統計學意義[17]。且隨著肝硬化病情加重，患者血清C反應蛋白水平也顯著升高[18]。另外，通過大鼠模型發現，肺動脈血管內單核細胞與單核-巨噬細胞譜系也存在密切關聯[19]。

1.5其他因素 PPHTN與潛在的自身免疫性肝病呈正相關，而與丙型肝炎病毒感染呈負相關[20]。研究發現，血吸蟲感染也與PPHTN的發病顯著相關，寄生蟲卵不僅可引起肺血管簡單的機械阻塞，其周圍肉芽腫的形成還可導致PPHTN患者體內細胞因子和IL-6水平顯著升高[16]。總之，高動力循環狀態、血管活性介質失調或原位血栓形成引起的PVR增加，導致肺血管重塑，是PPHTN的典型特征。自身免疫、病毒感染以及寄生蟲感染等因素均可能在PPHTN的發生、發展中發揮重要作用，但具體機制有待進一步研究[7]。

2 PPHTN治療

2.1一般支持治療 吸氧可以降低患者PVR，但需要注意的是，嚴重低氧血癥是PPHTN的罕見并發癥，因此應在排除導致低氧血癥的其他病因后常規低流量吸氧。由于PPHTN患者存在肝功能異常導致的凝血功能障礙及門靜脈高壓引起的靜脈曲張出血風險，因此不建議PPHTN患者常規使用抗凝藥物[21]。門靜脈高壓患者常伴有明顯的水鈉潴留，適當的利尿劑有助于緩解患者的高動力循環狀態，減少肺部損傷[22]。對于肝硬化晚期失代償患者，β受體阻滯劑常被作為一線藥物，以防止食管胃底靜脈曲張的進一步發展，但停用β受體阻滯劑，中度至重度PPHTN患者的6 min步行距離及心排血量均顯著增加，因此并不推薦中度至重度PPHTN患者使用β受體阻滯劑，可用結扎胃底靜脈等方式代替[23]。鈣離子拮抗劑通常用于對藥物反應陽性的患者，但僅有約1.3%的患者出現藥物反應陽性，且由于鈣離子拮抗劑存在水鈉潴留、右心室功能減退以及門靜脈壓力升高等風險，因此應盡量避免給予PPHTN患者鈣離子拮抗劑[24]。

2.2內皮素受體拮抗劑治療

2.2.1波生坦 波生坦作為非選擇性內皮素受體拮抗劑，具有較好的有效性及安全性，尤其對于Child-Pugh分級B級PPHTN患者的PVR改善效果更顯著[25]。在不同研究中，使用波生坦后PPHTN患者的肝功能損害程度存在差異，因此在臨床工作中波生坦的肝臟損傷也不容忽視。目前已經在糖磺基轉移酶3和糖磺基轉移酶13基因組中鑒定出2個基因多態性與波生坦誘導的肝臟損傷顯著相關，因此應密切監測患者在治療過程中出現的肝功能損害[26]。

2.2.2安立生坦 安立生坦作為選擇性內皮素受體A拮抗劑亦可顯著改善患者的血流動力學指標[27]。有研究證實，與波生坦相比，安立生坦具有更低的肝毒性和更長的半衰期，但安立生坦有較高的水鈉潴留和外周水腫的風險；在使用安立生坦治療過程中，約8%的患者會出現水腫，約57%的患者因藥物不良反應停用安立生坦[28]。對于不能耐受波生坦的患者，可考慮安立生坦替代治療，對于伴有多種并發癥的患者，可考慮波生坦與安立生坦以較低劑量聯合治療[29]。

2.2.3馬西替坦 馬西替坦作為新型的非選擇性內皮素受體拮抗劑，與內皮素受體結合的時間更長，具有更高的組織親和力。馬西替坦的不良反應主要包括外周性水腫、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛和貧血等，未見肝酶水平升高[30]。一項針對PPHTN患者使用馬西替坦的藥動學研究證實，對于肝腎功能損害的PPHTN患者，不需要調整藥物劑量[31]。由于缺乏對PPHTN患者的針對性研究，因此馬西替坦是否是最佳的內皮素受體拮抗劑目前尚不清楚。

2.3PGI2及PGI2類似物治療 PGI2水平降低在PPHTN患者的病情進展中發揮重要作用，可通過靜脈持續輸注依前列醇、皮下注射曲前列環素、口服貝拉前列腺素和吸入伊洛前列素等方式補充PGI2。依前列醇是一種有效的肺血管擴張劑，具有抗平滑肌細胞增殖和抗血小板聚集作用，同時也可調節血管重塑，長期使用依前列醇可顯著改善中度至重度PPHTN患者的血流動力學[32]。雖然依前列醇可明顯改善PPHTN患者血流動力學和生存率，但由于其半衰期短(僅3～5 min)，且需要通過中心靜脈導管持續靜脈輸注，患者易出現導管置入出血、敗血癥和靜脈血栓栓塞等風險，因此依前列醇治療僅用于患有嚴重血流動力學紊亂的患者或作為肝移植患者快速達到全身麻醉和移植手術基本條件的“過渡治療”[7]。有研究發現，約45%的PPHTN患者在治療中會發生脾功能亢進，停藥后癥狀緩解或消失，因此應密切觀察患者的血紅蛋白水平和脾臟大小[33]。目前吸入伊洛前列素和皮下注射曲前列環素是治療PPHTN的新方向，吸入伊洛前列素能夠快速產生特異性肺血管舒張作用而不改變肝臟血流動力學，且長期使用可以持續改善呼吸癥狀和運動耐量[34]。而皮下注射曲前列環素同樣可顯著改善中度至重度PPHTN患者的肺動脈壓和PVR，且最終成功通過肝移植脫離藥物治療[35]。盡管用法不同，且不良反應較多，但患者仍能通過PGI2及PGI2類似物達到臨床獲益。

2.4磷酸二酯酶5抑制劑和鳥苷酸環化酶激活劑治療 磷酸二酯酶5抑制劑(如雙嘧達莫、他達拉非和西地那非)可減少環鳥苷酸的分解，從而增加一氧化氮誘導的肺循環血管平滑肌舒張作用，且無肝臟毒性。由于西地那非可顯著改善PPHTN患者的血流動力學，因此已被作為PPHTN的一線治療藥物，且對于重度PPHTN患者同樣有效[36]。目前臨床主要將西地那非與其他藥物聯合應用，但研究表明，波生坦聯合西地那非的療效并不優于西地那非單藥治療[37]。西地那非聯合馬西替坦治療對藥物反應較差PPHTN患者的血流動力學改善更顯著[38]。然而，上述研究均基于等待肝移植的患者，可能影響大部分患者對藥物療效的評價。鳥苷酸環化酶激活劑利奧西呱主要通過催化環鳥苷酸的合成，介導一氧化氮引起血管舒張。目前已經證實，利奧西呱可顯著改善PPHTN患者的6 min步行距離，相關并發癥主要包括外周性水腫、頭痛、鼻咽炎、貧血以及咳嗽等，嚴重肝功能損害(Child-Pugh分級C級)以及低血壓患者應謹慎使用鳥苷酸環化酶激活劑[39]。

2.5肝移植 肝移植能否作為PPHTN患者的最佳治療方案目前尚存在爭議，而爭議的核心為肝移植的高病死率。有研究證實，MPAP>50 mmHg的PPHTN患者的肝移植病死率為100%，而MPAP為35～50 mmHg的PPHNT患者的病死率約為50%[40]。2016年肝移植協會指南建議，所有MPAP>35 mmHg的患者均必須接受藥物靶向治療，以降低MPAP和PVR[24]。如果MPAP<35 mmHg或MPAP為35～50 mmHg、3 Wood35 mmHg患者施行肝移植仍是安全的，故不應將這類患者納入排除范圍[41]。

對于術前及術中患者，有創血流動力學檢測均非常重要。在術前，對于MPAP>50 mmHg或PVR>4 Wood的患者均應延期手術，待進一步優化藥物治療后依據患者病情再決定下一步治療方案。此外，術前評估時未發生PPHTN，并不能排除在等待肝移植過程中發生獲得性肺動脈高壓。術中夾閉下腔靜脈以及術后血液再灌注均可導致患者的MPAP急劇升高，并最終導致右心衰竭[42]。肝移植患者的血流動力學常存在較大波動，因此術中麻醉管理是一項嚴峻挑戰，靜脈旁路可以幫助維持患者前負荷并防止血流動力學的大幅波動。同時，在手術過程中應繼續使用控制肺動脈高壓藥物，特別是靜脈注射PG，可避免肺動脈壓力反彈，術前口服的磷酸二酯酶5抑制劑可以用吸入的一氧化氮代替。對于圍手術期出現右心衰竭的患者，多巴酚丁胺和米力農更為適用；由于低劑量去甲腎上腺素的肺血管收縮作用較弱，因此血管升壓素作為術中升壓更為恰當[43]。

Verma等[44]對28例肝移植患者的研究發現，12例患者在肝移植后5年內死亡，其中10例患者在肝移植后6個月內死亡；術前接受藥物治療的5例輕度至中度PPHTN患者術后5年均存活，術前接受藥物輔助治療的2例重度PPHTN患者在肝移植1年內死亡。因此，PPHTN是否是肝移植的適應證仍存在爭議。另外，一項納入16例肝移植患者的回顧性分析發現，術前MPAP>35 mmHg且采用積極的藥物治療的11例患者術后1年仍然存活，其中7例患者可于術后終止藥物治療[45]。目前分析認為，盡管肺動脈高壓擴血管治療聯合肝移植可顯著改善PPHTN和失代償性肝硬化患者的預后，但由于上述研究均基于接受肝移植的患者，即已排除血流動力學無法改善或在等待移植時間內死亡的患者，因此術后肺動脈壓正常患者的比例被嚴重高估[46]。通過危險因素分析發現，患者的預后主要與肝硬化的嚴重程度及心臟功能有關[47]。另一項針對335例PPHTN患者的回顧性分析證實，PPHTN和高肺動脈壓均與肝功能儲備程度無關[48]。

3 小 結

PPHTN是門靜脈高壓患者嚴重的并發癥，對環境因素、雌激素通路、BMP9通路和TGF-β通路的研究可以為其臨床藥物的研發提供新思路。目前，關于擴血管藥物的有效性、安全性的研究主要集中于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓方面，針對PPHTN的藥物研究較少。內皮素受體拮抗劑、PGI2及PGI2類似物和磷酸二酯酶5抑制劑均可使患者長期獲益，但對于不同病情嚴重程度的患者，藥物類型的選擇仍未達成臨床共識。擴血管藥物聯合肝移植可使患者的MPAP逆轉甚至脫離藥物治療，但目前這一觀點尚存在爭議，需要更具體的病理研究支持。對于診斷明確的重度PPHTN患者，應充分評估其血流動力學狀態，謹慎選擇患者的手術方式，同時安排術后6個月的密切隨訪。目前藥物研發迅速，但肝移植能否作為重度PPHTN患者的最佳治療方案仍有待進一步研究。