柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病心絞痛合并焦慮抑郁的系統評價

王昀 賈元萍 邱新萍

摘要 目的：系統評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病心絞痛合并焦慮抑郁的有效性和安全性。方法：檢索國家知識基礎設施數據庫、中國學術期刊數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane library和臨床試驗注冊中心（ChiCTR、Clinic Trials），篩選符合納入標準的隨機對照試驗（RCT），檢索時間為建庫之日至2020年4月30日。采用Cochrane干預措施系統評價手冊進行文獻方法學質量評價，通過RevMan 5.3軟件進行數據分析。結果：共納入11篇RCT文獻，總病例數760例。Meta分析結果示：與對照組比較，柴胡加龍骨牡蠣湯能提高心絞痛有效率（RR=1.27，95%CI為1.18～1.37）、中醫證候有效率（RR=1.44，95%CI為1.29～1.60）和焦慮有效率（RR=1.21，95%CI為1.03～1.42），能降低HAMD評分（MD=-3.54，95%CI為-4.94～-2.14）和心絞痛發病頻率（MD=-2.30，95%CI為-2.79～-1.82），差異有統計學意義（P<0.05），且無證據表明有明顯不良反應發生。根據GRADE標準，心絞痛有效率和中醫證候有效率為低質量證據，焦慮有效率、HAMD評分和心絞痛發作頻率為極低質量證據。結論：柴胡加龍骨牡蠣湯能改善冠心病心絞痛合并焦慮抑郁患者的臨床癥狀，較西醫基礎治療有明顯優勢，安全性良好，但仍需高質量文獻證據支持。

關鍵詞 柴胡加龍骨牡蠣湯;冠心病心絞痛;焦慮;抑郁;系統評價

Chaihu Longgu Muli Decoction in the Treatment of Angina Pectoris Combined with Psychological Disorder，a Systematic Review

WANG Yun1，JIA Yuanping2，QIU Xinping1

（1 Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital，Beijing 101300，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Chaihu Longgu Muli Decoction in the treatment of angina pectoris with anxiety and/or depression.Methods：Domestic and foreign databases [National Knowledge Infrastructure Database（CNKI）; China Academic Journal Database（CSPD）; Chinese Science and Technology Journal Database（CCD），CBM，PubMed，Embase，Web of Science，The Cochrane library] and Clinical Trial Registry（ChiCTR，Clinic Trials）were searched，to screen randomized controlled trials（RCT）that met the inclusion criteria，and the search time was from the date of establishment of the database to April 30，2020.The Cochrane Intervention System Evaluation Manual was used to evaluate the methodological quality of the literature，and the RevMan 5.3 software was used to analyze the data.Results：A total of 11 RCT literature were included，with a total of 760 cases.The results of Meta analysis showed that：compared with the control group，Chaihu Longgu Muli Decoction could improve the efficiency of angina pectoris [relative risk（RR）=1.27，95% confidence interval（CI）1.18 to 1.37]，the efficiency of TCM syndrome（RR=1.44，95%CI 1.29 to 1.60），and the efficiency of anxiety（RR=1.21，95%CI（1.03 to 1.42），reduce the HAMD score [mean difference（MD）=-3.54，95%CI-4.94 to -2.14]，and the incidence of angina（MD=-2.30，95%CI-2.79 to -1.82），the difference was statistically significant（P<0.05），and there were no significant evidence of adverse reactions.According to GRADE standard，the effective rate of angina pectoris and the effective rate of TCM syndrome was low quality evidence，and the effective rate of anxiety，HAMD score，and the frequency of angina pectoris attack were extremely low quality evidence.Conclusion：Chaihu Longgu Muli Decoction could improve the clinical symptoms of patients in the treatment of angina pectoris with anxiety and/or depression.It has obvious advantages and good safety compared with the basic treatment of western medicine.But the high quality documentary evidence is still needed.

Keywords Chaihu Longgu Muli decoction; Angina pectoris; Anxiety; Depression; Systematic review

中圖分類號：R289.5;R541文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.017

心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）和精神心理障礙是世界上2個主要的健康問題。CVD是全球死亡的主要原因，每年約16.70萬人死亡，其中冠狀動脈疾病每年37萬多人死亡，約73.5萬人心臟病發作[1]。心絞痛是暫時性心肌缺血引起的胸部不適，可出現勞力性呼吸急促、惡心、出汗、乏力等癥狀，是冠心病的常見表現[2]。焦慮、抑郁是一種心理醫學疾病，會產生多種認知、情感和身體癥狀，具有復發和慢性病的特征[3]，已被證實為冠心病的始動因素和加重的重要因素[4]，二者之間存在密切關系[5]。冠心病合并焦慮抑郁的發病率高、識別率和治療率低，預后較差[6]，臨床治療主要通過冠脈手術和服用抗精神類藥物[7]，并給予積極的心理疏導[8]。因此，尋找一種更有效的治療方法成為當前亟待解決的問題。

柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景《傷寒論》，臨床應用廣泛，在冠心病、焦慮抑郁、心臟神經官能癥、心律失常、失眠等疾病中療效顯著[9]，具有祛瘀安神之效，尤其對氣滯、血瘀和郁熱所致的胸痹、郁病合病具有很好的治療效果[10]，是“雙心同治”的代表方。本研究通過對柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病心絞痛合并焦慮抑郁的有效性和安全性進行系統評價，為臨床應用提供循證醫學證據。本研究已在國際前瞻性系統評價等級注冊平臺（PROSPERO）注冊，注冊號：CRD42020184088。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 選取國家知識基礎設施數據庫（簡稱中國知網，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（簡稱萬方數據庫，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（簡稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane library、中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）和美國臨床試驗注冊中心（Clinical Trials）進行檢索。采用主題詞和自由詞結合、計算機和手工檢索結合的方式，檢索時間范圍從建庫之日至2020年4月30日，檢索語言限定為中、英文。關鍵詞包括：chaihulonggumulitang、chaihu plus longgu muli tang、chaihu plus longgumuli decoction、chaihulonggumuli decoction、coronary heart disease、angina pectoris、anxiety、depression、randomized controlled trial、RCT、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡龍骨牡蠣湯、心絞痛、焦慮、抑郁、隨機對照試驗等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象 冠心病心絞痛合并焦慮和（或）抑郁患者，性別、年齡、地域、種族不限。

1.2.3 干預措施 對照組給予冠心病基礎治療，伴或不伴抗焦慮抑郁藥物和生活輔導;觀察組在對照組基礎上給予柴胡加龍骨牡蠣湯口服，劑型、劑量、頻次、療程等不限，且中藥只在觀察組使用。

1.2.4 質量評價標準 文獻的方法學質量評價采用Cochrane干預措施系統評價手冊5.1.0（Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions Version 5.1.0）[11]提供的偏倚風險評估工具，內容包括：隨機序列生成、分配隱藏、對受試者和研究人員施盲、對結局評估者施盲、結局數據完整性、選擇性報告和其他偏倚，每個條目可評估為“高偏倚”“低偏倚”和“風險不確定”。

1.3 排除標準 1）無明確診斷標準的文獻。2）試驗對照設置不合理的文獻，如觀察組合用其他中成藥。3）重復數據或數據無法提取的文獻。

1.4 診斷標準 冠心病心絞痛和焦慮抑郁診斷可參考任意診斷。

1.5 資料提取 2名研究員獨立檢索數據庫，將題錄導入NoteExpress 3.2，查重后閱讀題目和摘要對文獻進行初篩，對篩選中存在的分歧，由2名研究員討論決定，若仍不能決定，由第三方協商解決。通過初篩的文獻下載全文，根據納排標準進行全文篩選，最終確定納入文獻。研究員對納入文獻核對后進行數據提取，提取資料包括文獻基本信息、研究對象的特征、干預對照措施、結局指標和方法學要素等。若研究設立多組，僅選取符合本研究的數據。

1.6 統計分析 數據的統計分析采用RevMan 5.3軟件完成。本研究采用I2檢驗進行統計學異質性檢驗，當異質性可接受（I2≤50%）時，采用固定效應模型計算合并統計量;當異質性不能接受（I2>50%）時利用敏感性分析、亞組分析等尋找異質性來源;當異質性過大，無法用臨床、方法學解釋其來源時，只進行描述分析。采用漏斗圖對文獻的發表偏倚進行評價。二分類變量采用相對危險度（Relative Risk，RR），連續性變量采用均數差（Mean Difference，MD）表示，合并效應量的檢驗采用U檢驗和95%置信區間（Confidence Interval，CI）。

1.7 證據評級 采用GRADE[12]評級標準對證據的整體質量進行評價，結果用證據概要表表示，包括偏倚風險、不精確性、不一致性、間接性及發表偏倚等。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出78篇文獻，查重后剩余40篇，進過初篩和全文篩選，最終納入11篇RCT研究[13-23]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 納入的11篇文獻[13-23]，均為在中國進行的RCT研究，時間從2010到2020年，總病例數760例，觀察組和對照組各380例。納入研究對象為冠心病心絞痛合并焦慮和（或）抑郁患者，所有文獻均說明了診斷標準和療效評價標準，且觀察組和對照組基線資料均衡可比（P>0.05）。見表1。

2.3 納入研究的偏倚分析 11篇文獻中，有4篇文獻提到隨機序列生成方法[17-19，21]，其中隨機數字表法3篇[17，19，21]，軟件生成隨機數字1篇[18]，為低偏倚風險，其余7篇文獻僅提及“隨機”，為偏倚風險不確定[13-16，20，22-23]。2篇文獻采用分配隱藏，為低偏倚風險[17，19]，其余9篇未提及[13-16，18，20-23]，為偏倚風險不確定。2篇文獻對受試者和研究人員施盲[17，19]，為低偏倚風險，1篇文獻考慮不施盲會對結果評價產生影響[18]，為高偏倚風險，其余8篇未提及盲法[13-16，20-23]，為偏倚風險不確定。2篇文獻對結局評估者施盲[17，19]，為低偏倚風險，其余9篇未提及[13-16，18，20-23]，為偏倚風險不確定。6篇文獻提及脫落、剔除標準[15，17-19，22-23]，結局數據為低偏倚風險，其余5篇為偏倚風險不確定[13-14，16，20-21]。未發現選擇性報告和其他偏倚，為低偏倚風險。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛有效率 共納入10篇文獻，總病例數680例[13-22]。異質性檢驗P=0.32，I2=14%，提示無明顯異質性，Meta分析采用固定效應模型。結果示：RR=1.27，95%CI為1.18～1.37，P<0.000 01，差異有統計學意義。可以認為觀察組的心絞痛有效率高于對照組。見圖3。漏斗圖顯示圖形不對稱，說明其結果可能存在發表偏倚。見圖4。

2.4.2 中醫證候有效率 共納入7篇文獻，總病例數468例[13，15，18-19，21-23]。異質性檢驗P=0.07，I2=48%，異質性可以接受，Meta分析采用固定效應模型。結果示：RR=1.44，95%CI為1.29，1～60，P<0.000 01，差異有統計學意義。可以認為觀察組的中醫證候有效率高于對照組。見圖5。

2.4.3 焦慮有效率 共納入3篇文獻，總病例數188例[15，19，21]。異質性檢驗：P=0.000 2，I2=88%，存在較高異質性，敏感性分析提示：剔除王昀[19]后，異質性消失。閱讀原文，對比發現王昀[19]的干預療程為6周，其余兩篇文獻療程為4周，可能是異質性來源。剔除文獻后重新進行Meta分析，結果示：RR=1.21，95%CI為1.03～1.42，P=0.02，差異有統計學意義。可以認為觀察組的焦慮有效率高于對照組。見圖6。

2.4.4 漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depressive Scale，HAMD）評分 共納入3篇文獻，總病例數232例[14，16，20]。異質性檢驗：P<0.000 01，I2=99%，存在較高異質性，敏感性分析提示：剔除黃起志等[16]后，異質性消失。閱讀原文，對比發現黃起志等[16]的HAMD量表評分采用百分制，與其他兩篇文獻不一致，可能是異質性來源。剔除文獻后重新進行Meta分析，結果示：MD=-3.54，95%CI為-4.94～-2.14，P<0.000 01，差異有統計學意義。可以認為觀察組的HAMD評分低于對照組。見圖7。

2.4.5 心絞痛發作頻率 共納入3篇文獻[15，19，23]，總病例數208例。異質性檢驗：P=0.006，I2=80%，存在較高異質性，敏感性分析提示：剔除李成芳[23]后，異質性消失。閱讀對比原文，發現李成芳[23]的研究對象為冠心病心絞痛合并焦慮抑郁，而其余兩篇文獻只合并焦慮癥，可能是異質性來源。剔除文獻后重新進行Meta分析，結果示：MD=-2.30，95%CI為-2.79～-1.82，P<0.000 01，差異有統計學意義。可以認為觀察組的心絞痛發作頻率低于對照組。見圖8。

2.5 安全性分析 6篇文獻提到血尿便、肝腎功等安全性指標未見明顯異常[15，17-19，22-23]，其中1篇文獻提到觀察組出現3例腹瀉和2例惡心，對照組出現1例腹瀉和1例心悸[19]，2組差異無統計學意義（P>0.05）。1篇文獻提到觀察組出現2例腹瀉、1例惡心和1例胃部不適，對照組出現2例惡心和3例胃部不適[15]，2組差異無統計學意義（P>0.05）。

2.6 GRADE分級 根據評估、發展和評價建議的分級（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）評價標準對各結局指標的總體質量進行了評價，心絞痛有效率和中醫證候有效率為低質量證據，焦慮有效率、HAMD評分和心絞痛發作頻率為極低質量證據，證據降級的原因主要為文獻方法學質量不高以及納入文獻數目偏少。所有結局指標均懷疑存在發表偏倚，對結果真實性造成影響。見表2。

3 討論

柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之。”方中柴胡疏解氣機、黃芩清泄郁熱，兩藥相伍可使邪郁得透、氣郁能達、火郁得清;龍骨、牡蠣、鉛丹鎮驚安神、茯苓寧心安神、人參益氣安神，在理氣解郁的基礎上調治“神明之心”;大黃下瘀血、破癥瘕積聚，桂枝溫經通陽，兩藥相伍祛瘀通脈;加之半夏降逆化痰、消痞散結，生姜、大棗健脾益氣、調和諸藥。全方合用，共奏祛瘀安神之效，體現了心主血脈與心主神明“雙心同治”的思想，在臨床上發揮了良好的治療作用。現代藥理研究亦表明，柴胡和黃芩提取物具有一定的抗焦慮抑郁作用[24-25]。

本研究共納入11項RCT研究，對柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病心絞痛合并焦慮抑郁的有效性及安全性進行了系統評價。總結如下：柴胡加龍骨牡蠣湯聯合西醫基礎治療在心絞痛有效率、中醫證候有效率方面優于基礎治療，能改善患者焦慮抑郁情緒，減少心絞痛發作頻率，且無證據表明有明顯不良反應發生。然而本研究納入文獻質量參差不齊，有兩項研究嚴格按照隨機雙盲安慰劑平行對照試驗設計，質量較高，其余研究在方法學質量和對脫落、剔除病例的數據處理上存在一定的偏倚風險。其次，文獻在疾病診斷標準、療效評價標準方面不統一，量表種類較多，增加了系統評價的難度和結果的可靠度，若能在一定程度上規范臨床研究的量表以及評分標準，將有利于研究開展和分析評價。根據GRADE評價標準對各結局指標的總體質量進行了評價，心絞痛有效率和中醫證候有效率為低質量證據，焦慮有效率、HAMD評分和心絞痛發作頻率為極低質量證據，所有結局指標均懷疑存在發表偏倚，對結果真實性造成影響。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并焦慮抑郁在心絞痛有效率、中醫證候有效率、焦慮有效率、HAMD評分和心絞痛發作頻率等方面優于西醫基礎治療，安全性良好，是臨床治療心血管疾病合并精神心理障礙“雙心”疾病的有效治療方法，但證據質量等級較低，結果真實性受到影響，仍需高質量文獻證據支持。

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（2020-05-09收稿 責任編輯：張雄杰）