維生素D輔助治療學齡前兒童支氣管哮喘的臨床效果及作用機制

孫磊，管國濤

(1.禹城市人民醫院 兒科，禹城 251200；2.山東省立醫院 小兒血液科，濟南 250021)

支氣管哮喘是兒童多發的一種呼吸道疾病，在國內的發病率達3.02%，對兒童健康危害極大[1]。相關研究報道，兒童支氣管哮喘的發生發展可能受遺傳、藥物、環境污染等多因素的影響[2-4]。維生素D作為人體中不可缺少的一種微量元素，能夠起到提高免疫力、抗感染、緩解呼吸道重塑等作用[5]。相關研究發現，體內維生素D含量高低與兒童支氣管哮喘發生相關[6]。為此，本研究擬通過分析不同嚴重程度學齡前哮喘兒童維生素D及相關指標水平差異，探討其輔助治療學齡前兒童支氣管哮喘的臨床效果及作用機制，為提高學齡前兒童支氣管哮喘療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2014年6月—2017年12月在禹城市人民醫院就診的262例支氣管哮喘患兒為研究對象，有5例在治療或隨訪過程中退出，最終納入257例患兒，其中男童134例，女童123例，年齡2～6歲，平均(3.72±1.54)歲。納入標準：確診為支氣管哮喘；完成所有療程，有完整的隨訪及復查資料；臨床檢查資料完整。排除標準：患有嚴重的基礎性疾病；未按照醫囑完成所有療程；臨床檢查資料不全，不能定期進行復查和隨訪。根據隨機數字表法分為治療A組(129例)和治療B組(128例)，本研究獲得患兒家屬知情同意，研究方案經禹城市人民醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法治療A組在入院時首先進行對癥抗炎治療，然后根據GINA方案采用布地奈德混懸液[普米克令舒，阿斯利康制藥有限公司]霧化吸入治療(0.5～1 mg/次，2 次/d)；治療B組在A組基礎上口服星鯊維生素D滴劑[國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司]，1粒/d，連續服用90 d。治療3個月后進行復查和隨訪。

1.3 檢測指標記錄患兒在治療后3個月內哮喘發作次數，同時統計患者咳嗽消失時間、喘息和哮鳴音消失時間。患兒治療前、治療后3個月的血清25-(OH)-D3水平使用ELISA檢測；血清IgE水平與嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein， ECP)分別應用免疫比色法與熒光酶聯免疫法檢測；患兒用力肺活量(forced vital capacity， FVC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second， FEV1)、FEV1/FVC及最大呼氣峰流速(peak expiratory flow， PEF)等指標均應用肺功能檢測儀測定。分別在治療前和治療后3個月采集研究對象空腹靜脈血樣本3 mL，分離血清后采用免疫透射比濁法測定血清免疫球蛋白水平。

2 結果

2.1 治療前兩組患兒的基本資料比較兩組患兒治療前臨床基本資料差異無統計學意義(均P>0.05，表1)。

表1 兩組患兒基本資料比較

2.2 不同疾病嚴重程度患兒25-(OH)-D3、IgE、ECP水平比較支氣管哮喘患兒血清25-(OH)-D3水平隨病情的加重呈下降趨勢，IgE、ECP水平隨病情的加重呈上升趨勢，并且輕、中、重度哮喘發作兒童25-(OH)-D3、IgE、ECP水平之間差異顯著(均P<0.05，表2)。

表2 不同疾病嚴重程度患兒血清主要指標水平比較

2.3 兩組不同疾病嚴重程度患兒治療前后主要指標變化情況比較兩組不同疾病嚴重程度患兒治療后的25-(OH)-D3水平均顯著升高(均P<0.05)。與同期的治療A組比較，治療B組相同病情患兒治療后的25-(OH)-D3水平顯著升高(均P<0.05)，IgE、ECP水平顯著降低(均P<0.05)。(表3～5)

表3 兩組輕度發作患兒25-(OH)-D3、IgE、ECP水平比較

表4 兩組中度發作患兒25-(OH)-D3、IgE、ECP水平比較

表5 兩組重度發作患兒25-(OH)-D3、IgE、ECP水平比較

2.4 兩組患兒治療后肺功能變化情況比較兩組患兒治療后的FVC、FEV1、PEF指標均顯著改善(均P<0.05)，治療后B組輕、中、重度發作患兒上述指標改善情況均顯著優于相同病情的A組患兒(均P<0.05, 表6～7)。

表6 兩組患兒肺功能指標變化比較

表7 兩組不同疾病嚴重程度患兒治療后肺功能指標比較

2.5 兩組患兒臨床療效比較在治療過程中，治療B組的喘息消失時間、咳嗽和哮鳴音消失時間以及3個月內哮喘發作次數均顯著少于治療A組(均P<0.05，表8)。

表8 兩組患兒的臨床療效

2.6 兩組患兒25-(OH)-D3水平與臨床癥狀消退時間的相關性Spearman相關性分析顯示，兩組支氣管哮喘患兒的25-(OH)-D3水平與喘息消失時間、咳嗽和哮鳴音消失時間及發作次數均呈顯著負相關，其中與喘息消失時間的相關性最大(表9)。

表9 支氣管哮喘患兒25-(OH)-D3水平與臨床癥狀消退時間的相關性

2.7 兩組患兒體液免疫功能比較兩組患兒治療前的IgA、IgM、IgG 3種血清免疫球蛋白水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)，治療后3個月，治療B組的3種血清免疫球蛋白水平均顯著高于治療A組(均P<0.05，表10)。

表10 兩組患兒的體液免疫功能比較

3 討論

兒童支氣管哮喘是一種慢性炎癥性氣道疾病，該病的發生受到肺部結構發育狀況、機體免疫力、遺傳、環境等因素的共同影響。維生素D作為人體中一種重要的營養成分，主要由維生素D2和維生素D3構成，在提高人體免疫力、抗感染、預防腦發育不良和促進肺組織重建方面發揮重要作用[7]。維生素D在人體內最重要的代謝產物是25-(OH)-D3，其水平可直接反映人體維生素D水平的高低[8]。本研究發現，支氣管哮喘患兒病情越嚴重，25-(OH)-D3水平越低，由此提示血清25-(OH)-D3水平與兒童哮喘嚴重程度有緊密聯系，補充維生素D是治療兒童支氣管哮喘的一個重要途徑。

呼吸道高反應性和炎癥反應是支氣管哮喘病征的重要表現，兒童支氣管哮喘的發生多與過敏反應和呼吸道炎癥反應有關。IgE是呼吸道過敏反應的媒介，而體現過敏性哮喘患者特應性的主要指標是體內總IgE水平增高。IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞及嗜酸性粒細胞表面高親和力受體結合可誘使機體釋放多種炎性介質，在過敏性哮喘的速發及遲發反應中起重要作用，所以IgE是反映人體呼吸道過敏情況的重要指標。ECP是一種具有毒性的糖蛋白，存在于嗜酸性粒細胞之中，可直接對呼吸道黏膜上皮細胞造成破壞，引發呼吸道高反應性，可作為反映支氣管哮喘患者呼吸道炎癥的重要指標[9]。本研究為進一步明確維生素D對兒童支氣管哮喘炎癥反應的影響機制，檢測了患兒血清IgE和ECP水平。結果發現，支氣管哮喘患兒的血清IgE、ECP水平隨疾病嚴重程度的增加而顯著上升。治療B組患兒治療后血清25-(OH)-D3水平較同期治療A組顯著上升(均P<0.05)，而相同病情的輕、中、重度患兒的IgE、ECP水平較治療A組均顯著降低(均P<0.05)，這與王志華[10]的研究結果基本一致，表明IgE和ECP水平與患兒疾病嚴重程度正相關，補充維生素D對不同疾病嚴重程度患兒的血清IgE和ECP水平具有較好的控制效果。在對患兒的復查和隨訪結果分析發現，治療B組的喘息消失時間、咳嗽和哮鳴音消失時間以及3個月內的哮喘發作次數均顯著少于治療A組(均P<0.05)，治療B組的血清免疫球蛋白水平顯著高于治療A組(均P<0.05)，表明補充維生素D能夠提高支氣管哮喘患兒的肺功能，有效加快癥狀改善，增強患兒機體免疫力，提高療效，這與Navas-Nazario等[11]的研究結果相符。這主要是因為補充維生素D一方面可降低血清IgE水平以減輕患兒機體的過敏反應，減少哮喘發病次數；另一方面還可降低血清ECP水平，促進T細胞、單核巨噬細胞的增殖與分化，從而增強患兒的機體免疫力，促進免疫球蛋白表達，減輕呼吸道黏膜上皮細胞的損傷，加快其修復進程，進而減輕呼吸道炎癥反應或病毒感染，緩解臨床癥狀。

有關研究表明，補充維生素D可有效改善哮喘患兒的肺功能[12]。本研究也發現，治療B組輕、中、重度患兒進行維生素D補充干預后，各項肺功能指標均得到顯著改善，且效果均顯著優于同病情治療A組，與相關研究結果相符。Spearman相關性分析顯示，兩組支氣管哮喘患兒的25-(OH)-D3水平與喘息消失時間、咳嗽和哮鳴音消失時間及發作次數均呈顯著負相關。人體維生素D經肝、腎細胞處理轉化為生物活性代謝產物1，25-(OH)2-D3，其能夠通過抑制Th2以降低多種炎性因子的活性，進而減輕呼吸道的炎癥反應[13-14]，同時還能發揮免疫調節功能，降低哮喘的嚴重程度，從而促進肺功能的恢復。

綜上所述，補充維生素D輔助治療學齡前兒童支氣管哮喘能夠有效減輕癥狀，改善肺功能，使哮喘發作次數減少，可作為兒童支氣管哮喘的重要輔助治療手段。