肝切除和微波消融治療結直腸癌肝轉移的效果比較

周江敏，陳琳，周晨陽，胡新昇，王金林，申雪晗，張志偉，陳孝平

（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 肝臟外科中心，湖北 武漢 430030）

肝臟是結直腸癌（colorectal cancer，CRC）遠處轉移最常見的器官，約50%的CRC患者在病程中出現肝轉移[1]，其中約25%的患者在原發灶確診或確診前就已伴有肝轉移，稱為同時性肝轉移（synchronous colorectal liver metastasis，SCRLM）[2]。肝臟腫瘤進展是導致患者死亡的主要原因。肝切除仍是目前治療結直腸癌肝轉移的最優方法。原則上，對于肝轉移灶，無論是初始即可以R0切除，還是開始不能切除但經轉化治療后變為可切除病灶，均應及時行手術治療。但對于原發灶和轉移灶同期切除的患者來說，有時轉移灶部位特殊，如位于肝臟深面，靠近門靜脈分支主干、下腔靜脈或尾狀葉等，切除勢必增加手術風險。Reddy等[3]研究顯示，同期行原發灶聯合大范圍肝切除（≥3個肝段）會顯著增加術后并發癥發生率和病死率。微波消融（microwave ablation，MWA）作為一種微創、高效毀損腫瘤的治療手段，對于直徑≤2cm的原發性肝癌其治療效果與手術切除相當[4-5]。故對于病灶數目少、病灶較小、切除難度大的患者來說，微波消融仍不失為一種效果確切且安全的治療手段。本研究回顧性分析比較肝切除和微波消融治療CRLM的療效，同時分析影響微波消融效果的因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013 年1 月至2020 年7 月華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院肝臟外科中心符合手術切除或MWA指征且滿足以下條件的CRLM患者。納入標準：（1）原發性結直腸癌患者；（2）同時性或異時性肝轉移，肝臟病灶數目≤3 個、最大直徑≤ 5 cm，或腫瘤數目4～5 個、腫瘤最大直徑≤3 cm；（3）原發灶行根治性切除，肝轉移瘤行切除或消融治療。排除標準：前3個月未行MRI或CT檢查和失訪等臨床資料不全者。入組98例，其中男66例（67.3%），女32例（32.7%），年齡22～76歲，平均（53±11）歲。根據治療方法不同分為2組，肝切除組31例，MWA組67例。MWA組共治療105個病灶，其中特殊部位病灶36個，非特殊部位病灶69個。所有患者術前均簽署手術同意書，研究者在整個研究過程中均遵守《赫爾辛基宣言》，研究符合倫理規定。

1.2 特殊部位病灶和MWA不完全的界定

特殊部位病灶：肝轉移瘤距門靜脈一或二級分支、肝靜脈主支及下腔靜脈小于5 mm，或距離膽囊、結腸、胃、膈肌等小于5 mm[6]。

MWA不完全：患者在MWA治療后5 d內行超聲造影檢查，如病灶內有明顯的造影劑填充，則認定為MWA不完全。對于未行超聲造影檢查的患者，在前3 個月的隨訪中，至少行1 次增強CT或MRI檢查評估MWA效果，如消融區內或邊緣有異常強化，也被認定為MWA不完全。對于MWA不完全者，可再次行MWA治療。

1.3 儀器設備

超聲儀器：Esaote MyLab 90 彩色多普勒超聲診斷儀，配置超聲造影功能，選用腹部凸陣探頭CA431及CA541，頻率1～8 MHz。微波治療儀：南京億高醫療器械有限公司生產，型號ECO-100A。微波針有效長度180 mm，直徑14 G。

1.4 治療方法

肝切除組：所有手術均由本中心具有資質的肝臟外科醫師完成，均采用氣管插管全麻，開腹手術選擇右肋緣下斜切口或右上腹反“L”型切口。術中超聲定位肝轉移瘤。離斷相應的肝周韌帶，充分游離肝臟。肝血流控制采用Pringle法，必要時采用陳氏全肝血流阻斷（聯合阻斷第一肝門和肝下下腔靜脈）。至少距腫瘤邊緣1 cm離斷肝實質，結扎相應的大血管，移除標本后，肝切面妥善止血。腹腔鏡肝切除采用5孔法，患者采取頭高足低位，術中超聲定位肝轉移瘤，距腫瘤邊緣1 cm以超聲刀由前向后、由淺入深離斷肝實質，大血管用血管夾夾閉，移除標本后，肝切面妥善止血。血流控制方法同開放性肝切除。

MWA組：（1）經皮MWA：術前超聲造影確定病灶部位。局麻或靜脈麻醉，超聲引導下，微波針經皮緩慢刺入腫瘤至針尖位于腫瘤底部以下0.2～0.4 cm，使微波針的發射部位覆蓋腫瘤底部。開啟微波治療儀，初始功率設定為60 W，術中超聲實時監測，使消融范圍覆蓋腫瘤邊緣至少0.5 cm[7]，即認為MWA完成。（2）開腹或腹腔鏡下MWA：對于原發灶和轉移灶同期治療的患者，或肝轉移瘤毗鄰膽囊、結腸、胃、膈肌等器官的患者，選擇在開腹或腹腔鏡下實施MWA治療，術中利用超聲定位肝轉移瘤，實施MWA治療，消融治療步驟基本與經皮MWA相同。

1.5 隨訪

術后前半年每個月隨訪1 次，行肝臟超聲檢查及腫瘤標志物CEA檢測，必要時行超聲造影檢查。前3 個月行增強CT或MRI檢查至少1 次，評估消融效果，半年后每3個月隨訪1次。隨訪截止2020年10月30日，中位隨訪時間38（4～94）個月。無進展生存時間（PFS）為CRLM切除或MWA治療至肝內病灶進展或最后1次隨訪的時間。總體生存時間（OS）為CRLM切除或MWA治療至患者死亡或最后1次隨訪時間。

1.6 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用（）或中位數（四分位距）[M（IQR）]描述，組間差異分析使用Student’st檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。分類變量用頻數和百分比描述，率的比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank（Mantel-Cox）檢驗比較兩組生存差異。單因素和多因素Logistic回歸分析不完全MWA的危險因素。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的復發和生存情況比較

肝切除組和MWA 組患者治療前在年齡、性別、原發灶和轉移灶情況等方面無統計學差異（表1）。肝切除組45.2%（14/31）復發，25.8%（8/31）死亡，MWA組83.6%（56/67）復發，50.7%（34/67）死亡。肝切除組中位肝內復發時間22（95%CI13～49）個月，明顯長于MWA組9（95%CI6～12）個月（P＜0.001）（圖1A）。肝切除組中位生存時間為60（95%CI33～86）個月，也明顯長于MWA組36（95%CI30～41）個月（χ2=4.198，P=0.040）（圖1B）。肝切除組和MWA組1、5 年累積生存率無統計學差異（100%vs97%，χ2=0.945，P=1.000；36%vs27%，χ2=0.437，P=0.508）。3 年累積生存率高于MWA組（74%vs48%，χ2=4.162，P=0.014）。

圖1 手術切除和MWA組累積復發率（A）和累積生存率比較（B）

表1 手術切除組和MWA組一般臨床資料比較

2.2 腫瘤消融不完全的危險因素分析

105個MWA病灶中，36個病灶位于肝臟特殊部位，69個病灶位于非特殊部位。特殊部位病灶的分布見表2。特殊部位組有12個病灶消融不完全，非特殊部位組有11個病灶消融不完全[33.3%（12/36）vs15.9%（11/69），χ2=4.183，P=0.041]。單因素和多因素Logistic回歸分析表明，腫瘤直徑≥3 cm、特殊部位、CEA≥200 ng/mL是消融不完全的危險因素，其中腫瘤直徑≥3 cm（OR=11.297，95%CI2.976～42.881，P＜0.001）是MWA不完全的獨立危險因素（表3）。圖2展示了一例典型的靠近膽囊的病灶消融不完全病例。

圖2 一例典型的靠近膽囊的病灶消融不完全病例

表2 特殊部位病灶分布

表3 影響腫瘤不完全MWA的危險因素

3 討論

既往認為CRLM是晚期腫瘤的表現形式，不應考慮手術切除，而目前認為，肝轉移灶的大小、數目、部位及分布不再是影響結直腸癌肝轉移患者是否適宜手術的單一決定因素。只要原發灶已根治性切除，同時肝臟病灶能R0切除，且無不可切除或毀損的肝外病灶，均應積極爭取手術治療[8]。目前認為，擴大手術適應證并不降低患者5 年生存率，也不增加圍手術期并發癥和病死率[9]。復旦大學附屬中山醫院許劍民等[10-11]回顧性分析表明，擴大手術適應證后，總體切除率從19.2%提升至35.1%，中位生存時間達到48個月，5年生存率達到40%，其不低于擴大前中位生存時間38個月，5年生存率32%。

雖然肝切除是治療CRLM最理想的手段，但考慮到腫瘤部位、殘留肝體積和患者的全身體狀況等因素，僅有部分患者能接受手術治療，MWA等局部治療仍然是CRLM不可或缺的治療手段。目前認為，單純MWA治療較手術切除治療存在較高的復發率，MWA一般作為手術切除的補充治療或者需聯合術后化療。大量的研究表明，CRLM手術切除的近、遠期效果均優于MWA治療，且MWA治療并不適用于直徑＞3 cm腫瘤。Luo等[12]研究表明，總體上，MWA患者的術后復發率高于手術切除患者；對于直徑＞3 cm的腫瘤，無論單發還是多發，MWA患者的PFS和OS均要明顯短于手術切除患者。Lee等[13]也發現，切除組的CRLM在PFS和OS均優于MWA組，且MWA僅適用于單發且直徑≤2 cm的腫瘤，對于直徑＞2 cm腫瘤，MWA患者術后復發率高，術后生存時間短。本研究回顧性分析31例手術切除和67例微波MWA患者的近、遠期效果，發現手術切除患者無論在PFS還是OS上均優于MWA。肝切除組肝內復發中位時間為22個月，中位生存時間為60個月，明顯長于MWA組的9個月和36個月，與既往研究結果基本一致。

MWA治療效果從整體上不如手術切除，其原因可能是MWA不完全所致。研究表明，對原發性肝癌，直徑＞3 cm是MWA不完全的危險因素[6]。事實上，無論是原發性還是轉移性肝癌，MWA治療僅適用于直徑小于3 cm的腫瘤[14-15]。因為，微波的有效MWA范圍類似于一個直徑為3 cm的球體。當腫瘤直徑大于3 cm時，完全MWA往往很難實現。另外，對于毗鄰大血管或膽囊、胃、結腸及膈肌等特殊部位的病灶，往往也不易消融完全[16]。研究表明，消融血管周圍病灶，熱量會因“熱沉效應”被血液帶走，導致靠近血管一側的腫瘤組織達不到預設溫度而發生不完全壞死[17]。研究還表明，雖然MWA是一種微創的局部治療方法，但其在治療毗鄰膽囊、胃、結腸及膈肌的病灶時仍然存在空腔臟器穿孔、膈肌損傷等風險[18-19]。因此，當完全MWA和避免嚴重并發癥發生兩者無法兼顧時，臨床醫師往往選擇后者，導致熱量尚未完全覆蓋腫瘤范圍就停止MWA，過短的MWA時間往往導致MWA不完全。本研究也發現，特殊部位病灶消融不完全率為33.3%（12/36），明顯高于非特殊部位的15.9%（11/69）。此外，我們還發現，術前CEA＞200 ng/mL也是不完全MWA的危險因素。術前CEA腫瘤標志物一定程度上反映了原發灶的惡性程度，甚至臨床風險評分（clinical risk score，CRS）把CEA＞200 ng/mL作為預測腫瘤復發和預后的強有力的指標之一[20]。理論上，腫瘤惡性程度越大，細胞增殖越活躍，僅微量的腫瘤細胞殘留即可在消融后短時間內形成新病灶。總之，對于可切除的CRLM應盡可能選擇手術切除。MWA對肝內病灶控制不佳，尤其不適用于直徑＞3 cm的病灶。

雖然手術效果優于MWA治療，甚至患者可以從多次手術中獲得長期生存[21]，但考慮到年齡大、長期化療、多次切肝難度增大、剩余肝體積不足等原因，多數肝內頻繁復發的患者并無多次手術的機會。另外，對于結直腸與肝臟病灶同期切除的患者而言，手術會導致至少2 個器官的功能紊亂，同時切肝耗時、難度大、術中出血多，術中、術后風險也相應增加，尤其是肝臟深面的病灶，切除該病灶，需要切除大塊的正常肝組織。因此靈活地應用MWA處理肝內病灶，既可控制不適合手術患者的肝內復發病灶，又可降低同期手術的風險。雖然效果不如手術切除，但MWA聯合術后化療的效果要好于除手術切除外的其他治療，MWA同時聯合術后化療，患者也能獲得長期生存的可能[22]。另外，對于病灶直徑＞3 cm、特殊部位的患者來說，應盡量爭取手術切除，無法切除者，可以采取MWA聯合無水酒精注射治療（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT），盡量降低MWA不完全的風險。

本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，還需進行前瞻性、多中心大樣本的研究證實肝切除治療結直腸癌的療效優于MWA。

利益沖突：所有作者均聲明無利益沖突。