輸卵管再通術聯合碘油灌注的隨機對照研究

魯景元， 徐文健， 薛 松， 顧建平

輸卵管因素不孕仍是當今女性不孕的最常見原因之一［1］。炎癥刺激可造成輸卵管壁僵硬、周圍組織粘連和管腔阻塞，引發拾卵困難及受精卵轉運障礙，從而導致不孕［2］。輸卵管再通術（fallopian tube recanalization，FTR）是目前輸卵管性不孕的常規治療手段之一［3-4］。近年來研究表明，由于免疫調節作用［5］，碘油對提高輸卵管性不孕患者妊娠率有積極作用［6-7］。且有共識性文件建議，FTR手術過程中，在完成導絲疏通操作后可將少量碘油注入輸卵管腔以提高手術療效［8］。本研究旨在通過前瞻性的臨床研究設計，對比FTR聯合碘油灌注與常規FTR的療效，為改進現有的FTR技術方案提供循證醫學支撐。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1至3月在南京醫科大學附屬婦產醫院行FTR治療的60例輸卵管性不孕患者，由計算機隨機分為碘油灌注組（FTR聯合碘油灌注）和常規再通組各30例。納入標準：①夫妻同居，月經規律且未避孕未孕滿1年及以上生育期女性患者；②子宮輸卵管造影診斷為輸卵管通暢程度異常子宮輸卵管造影（HSG）提示通而不暢、通而極不暢、梗阻或遠端輕度粘連者；③配偶精液指標無明顯異常；④自愿接受FTR治療者。排除標準：①有一側輸卵管形態正常者，HSG提示輸卵管通暢且走行未見明顯異常；②合并其他因素不孕者；③有輸卵管妊娠病史者；④輸卵管管腔明顯擴張、增粗以及傘端重度粘連、閉鎖者；⑤有附件手術史；⑥FTR手術禁忌者；⑦隨訪期內接受促排卵及人工授精等治療者；⑧FTR技術失敗；⑨無法配合完成隨訪者。本研究已通過南京市婦幼保健院醫學倫理委員會批準（寧婦倫字［2018］083號）。

1.2 研究方法

兩組患者均實施FTR治療。完善各項術前檢查，排除FTR手術禁忌后，于月經干凈3～7 d實施手術。患者取仰臥截石體位，常規消毒外陰及陰道后鋪洞巾，陰道窺器暴露宮頸，經宮頸外口插入5.5 F輸卵管導管。在X線透視引導下，將輸卵管導管頭端插入輸卵管間質部，經導管向輸卵管腔內輕柔送入0.035英寸超滑導絲至壺腹部進行疏通，必要時可經0.018英寸導絲引導置入3 F微導管進行灌注。疏通完成后，撤出導絲，經導管注入對比劑評估輸卵管通暢情況。之后，常規再通組向輸卵管腔內注入地塞米松+糜蛋白酶+胎盤組織液防止輸卵管粘連，而碘油灌注組將上述藥液加入油性對比劑（罌粟乙碘油注射液，江蘇恒瑞）制成乳劑后緩慢注入輸卵管腔使油劑浸沒傘端，并經傘端流入盆腔。同法處理對側輸卵管。見圖1。

圖1 藥物混合碘化油乳劑灌注

常規再通組患者于FTR術后次月，月經干凈3～7 d來院行輸卵管通液治療1次，并囑通液1個月后開始備孕；為了延長油劑在輸卵管腔內及傘端周圍駐留時間，避免被藥液沖刷，碘油灌注組患者次月不行通液治療，FTR術后1個月即進入備孕過程。兩組患者治療完成后，均隨訪滿12個月。采用電話問卷方式，隨訪內容主要有：隨訪期內是否妊娠、是否輸卵管妊娠、是否自然流產、治療后妊娠所需時間等。未妊娠者于隨訪期滿，即治療后第13月行HSG，必要時行選擇性輸卵管造影（selective salpingography，SSG），與疏通后輸卵管顯影圖像對比，評估輸卵管通暢度維持情況。

1.3 統計學方法

本研究所采集數據使用IBM SPSSStatistics 20軟件進行統計分析。計量資料采取±s形式表示，計數資料采用百分率（%）形式表示。采用單因素方差分析比較正態分布且通過方差齊性檢驗的計量數據，采用秩和檢驗比較非正態分布或方差不齊的計量數據以及等級計數資料，采用皮爾遜卡方或費希爾精確檢驗比較非等級計數資料。P值＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線指標比較

碘油灌注組與常規再通組患者計量指標：年齡（31.2±5.1）歲比（31.7±5.3）歲，P=0.710、不孕年限（2.9±1.3）年比（3.0±1.7）年，P=0.673差異，均無統計學意義（P＞0.05）。計數指標：原發/繼發不孕、盆腔炎病史、闌尾術史、剖宮產史以及是否有明顯痛經，差異亦無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者計數指標比較 n（%）

2.2 兩組患者術前輸卵管通暢程度比較

本項研究入組患者均已排除輸卵管妊娠及輸卵管手術史，每例患者均有2條完整的輸卵管（n=60）。本研究同時也排除了有1側輸卵管影像學評估正常，預期有較大自然受孕機會而非必需行FTR治療者，以及輸卵管存在明顯擴張、增粗以及傘端重度粘連、閉鎖而不適合行FTR治療者。術前對碘油灌注組與常規再通組輸卵管的通暢程度進行比較，評估標準參照子宮輸卵管造影中國專家共識［9］，兩組輸卵管的通暢程度無明顯統計學差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者術前輸卵管通暢程度比較 n（%）

2.3 兩組患者術后隨訪指標比較

全部60例入組患者FTR操作均獲得技術成功，兩組手術相關不良事件發生率均低且相似。在隨訪期內，碘油灌注組18例成功妊娠，常規再通組10例成功妊娠，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。碘油灌注組妊娠患者（n=18）中，無輸卵管妊娠事件，有1例自然流產，常規再通組妊娠患者（n=10）中，有3例為輸卵管妊娠，無自然流產，兩組輸卵管妊娠率有統計學差異（P＜0.05），而自然流產率無統計學差異（P＞0.05），見表4。隨訪期滿未獲妊娠者，經HSG或選擇性輸卵管造影（SSG）評估，碘油灌注組仍然保持通暢的輸卵管數多于常規再通組（P＜0.05），見表5。在隨訪期內，碘油灌注組FTR術后至獲得妊娠所需時間平均為（181.6±87.5）d，短于常規再通組的（206.6±81.2）d，差異有統計學意義（P＜0.05），碘油灌注組獲得妊娠中位時間（113.5 d）較常規再通組（145.0 d）縮短31.5 d。見圖2。

表3 兩組患者術后妊娠率比較 n（%）

表4 兩組患者術后輸卵管妊娠率和自然流產率比較 n（%）

表5 兩組患者術后輸卵管通暢維持情況比較 n（%）

圖2 兩組中成功妊娠患者的妊娠所需時間對比（12個月隨訪）

3 討論

FTR是目前治療輸卵管梗阻性不孕的一種低侵入性、低成本解決方案。文獻報道，FTR治療后1年內妊娠率可達41%［10］。通常認為，輸卵管遠端病變不適用于FTR治療，即便其他手術治療也較難取得滿意效果［11］。隨著FTR操作技術和器械工藝的不斷改良，以及臭氧等技術的引入，臨床已開始嘗試將FTR用于輸卵管遠端輕度粘連的治療，并取得了一定成效［12-13］。本研究僅排除了輸卵管遠端嚴重病變，如傘端中-重度粘連、閉鎖或積液的病例，而將輸卵管遠端輕度粘連的病例納入研究。

常規輸卵管通液術，由于治療過程非可視，管腔壓力大小及單側或雙側通暢與否無客觀量化標準，較少被獨立用于診斷及治療，僅適合基層醫療機構作為初步評估所用［14］。目前更多的是作為輸卵管再通術后次月的鞏固治療手段［15］，經宮腔加壓注入特定藥液，沖刷再通后的輸卵管腔，防止再次粘

連閉塞，延長輸卵管維持通暢的時間。但宮腔加壓

通液可引起疼痛、內膜損傷、出血等不良反應，水性藥液在輸卵管腔內停留時間較短，進入腹腔后很快被吸收，無法長時間發揮防粘連作用，而且術后的通液治療也推遲了患者開始備孕的時間。鑒于以上缺點和不足，有必要尋找一種代替FTR術后通液的方法。

Dreyer等［16］明確指出采用油性對比劑的HSG患者術后持續妊娠率明顯高于采用水性對比劑患者（39.7%比29.1%）。碘油提高HSG患者妊娠率的潛在作用機制目前尚不完全清楚。有研究支持碘油起到潤滑輸卵管腔，清除其內的上皮碎屑及粘液栓的作用，從而改善了輸卵管機能［17］。此外，碘油還可能對腹腔巨噬細胞活性和子宮內膜容受性產生積極影響［18］，有利于受精卵的轉運及著床，從而提高患者妊娠率。碘油作為一種良好的基質，可與多種藥物混合制備成乳劑，延長藥物在組織內滯留時間，使藥物活性成分與病變組織充分作用，從而提升治療效果。目前，藥物-碘油乳劑已廣泛應用于各種良、惡性病變的介入治療中［19-20］。因此，本研究創新性地把FTR與碘油灌注相結合，替代FTR術后的通液治療，將術后妊娠率作為主要指標，對比其與常規FTR的療效差異。

本研究設計為隨機對照試驗，兩組受試者一般情況以及術前輸卵管通暢程度對比無明顯差異（P＞0.05）。碘油灌注組12個月隨訪期內妊娠率為60.0%，高于常規再通組的33.3%（P＜0.05）。在次要指標的對比中，碘油灌注組輸卵管妊娠率低于常規再通組（P＜0.05），而兩組自然流產率無顯著差異（P＞0.05）。隨訪期滿后，我們對未能成功妊娠的患者再次進行了輸卵管通暢度的復查評估，結果顯示碘油灌注組維持通暢的輸卵管數目多于常規再通組（P＜0.05）。由于碘油乳劑具有緩釋作用，碘油灌注組取消了FTR術后的通液治療，使得備孕時間（181.6±87.5）d比（206.2±81.2）d較常規再通組明顯提前（P＜0.05）。碘油灌注組中位妊娠時間較常規再通組縮短了31.5d。

綜上所述，FTR聯合碘油灌注的新方案與常規再通方案相比，各主要、次要指標均獲得改善。由術中碘油灌注替代術后的輸卵管通液，因此在妊娠率提高的同時還大幅縮短了FTR術后妊娠所需時間，提高了治療效率。同時，還觀察到在隨訪期內未能獲得妊娠的患者中，碘油灌注方案能使更多的輸卵管維持形態學暢通。不足之處是該研究納入病例的樣本數較少，沒有對不同輸卵管通暢程度、以及有無遠端輕度粘連患者的療效進行分層統計分析，從而為臨床提供更有針對性的指導意見。此外，新方案縮短了FTR術后至獲得妊娠所需時間，這一結果除了與取消術后通液有關，可能還存在碘油灌注的疊加效應。在后續的研究中，我們將增加樣本數量，進一步明確FTR聯合碘油灌注對具體提升哪一類患者妊娠率的作用更為顯著，并嘗試對碘油灌注治療機制進行初步探索。因此，FTR聯合碘油灌注的新方案與常規FTR技術相比有更好的療效，且不良反應發生率較低，不增加技術操作難度、無需額外設備和器械的投入，在具備FTR開展條件的各級醫療機構中均可推廣。