CalliSpheres?微球支氣管動脈化療栓塞術治療非小細胞肺癌性胸腔積液療效觀察

王 芹， 林 虎， 潘 盼， 田芳芳， 張 蕊， 牟 密， 趙衛國， 保鵬濤

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）為原發于胸膜的惡性腫瘤或者其他位置來源的惡性腫瘤轉移至胸膜導致的胸腔積液，發病率和死亡率都很高，特別是非小細胞肺癌（NSCLC）性胸腔積液患者，中位生存期僅4～7個月，生存期也遠低于不伴胸腔積液的患者［1-3］。然而針對MPE如何選擇治療方案，留置胸腔引流管（indwelling pleural catheter，IPC）和胸膜固定術曾被認為是治療MPE的有效方式［4］。也有諸多研究者通過胸腔內灌注藥物控制胸腔積液，但效果一般，且易復發［5-7］。文獻回顧發現有研究者經肋間動脈灌注化療取得了一定的效果［8］，在此基礎上本研究采取前瞻性探索性研究，使用肋間動脈灌注化療聯合CalliSpheres?載藥微球支氣管動脈化療栓塞術（drug-elutingbeadsbronchial artery chemoembolization，DEB-BACE）治療頑固性NSCLC性胸腔積液，評估其有效性及安全性，為今后治療頑固性NSCLC性胸腔積液提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料

選取了我院自2017年1月至2019年3月診斷為頑固性肺癌性胸腔積液患者17例，以同時期收治的使用傳統化療治療的19例NSCLC合并胸腔積液患者進行前瞻性探索性研究。

1.1.1 入選標準 ①年齡18～75歲；②病理組織學診斷為肺腺癌或鱗狀細胞癌；③胸腔閉式引流術/胸膜固定術等治療后胸腔積液仍控制不佳；④體能ECOG評分≤2分；⑤預計生存期＞6個月；⑥患者同意并簽署治療方案知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①合并廣泛、未控制的肺外轉移病灶；②基因檢測存在突變可以使用靶向藥物治療患者；③曾患或現正并發其他惡性腫瘤者（除已治愈的基底或鱗狀細胞皮膚癌或宮頸原位癌）；④白細胞＜3×109/L、血小板計數＜50×109/L、HGB＜90g/L；⑤肝腎功能不全（血肌酐＞130μmol/L；AST和/或ALT＞正常上限的2倍）；⑥凝血功能障礙（INR＞1.5）或已知的出血性疾病，或正行抗凝治療；⑦合并活動性感染需抗菌藥物治療者；⑧對比劑過敏；⑨女性合并妊娠或哺乳期。

1.1.3 終止退出標準 ①無法按照研究方案進行療效評價；②同時應用局部/全身抗腫瘤協同治療；③受試者撤回知情同意，要求退出；④研究者判定有必要退出。

1.2 方法

1.2.1 支氣管動脈灌注化療藥物及劑量 腺癌：注射用培美曲塞二鈉375 mg/m2+卡鉑200 mg/m2；鱗狀細胞癌：吉西他濱：750 mg/m2+卡鉑200 mg/m2。CalliSpheres?載藥微球藥物：表柔比星50 mg/m2。藥物分配：原則是以原發病灶為主，以化療藥物2/3經支氣管動脈灌注化療，1/3經肋間動脈灌注化療［8］。

1.2.2 治療過程 ①用微導管分別超選插至患側肋間動脈，約1/3藥物經肋間動脈灌注化療（圖1①、②）；②CalliSpheres?載藥微球栓塞治療（圖1③）：行導管支氣管動脈、肋間動脈造影，確定腫瘤供血動脈分支，并行微導管超選到支氣管動脈腫瘤供血動脈支，做完腫瘤的栓塞后，再行支氣管動脈的完全栓塞（以防止側支循壞建立）。首先將剩余化療藥物2/3經支氣管動脈灌注化療，然后用粒徑100～300μm CalliSpheres?微球加載吸附表柔比星30 min［9］；加入1∶1非離子型對比劑后，靜置5 min。運用微導管將CalliSpheres?微球以1 mL/min的速度超選栓塞到腫瘤供血動脈中。栓塞終點：腫瘤供血動脈血流變緩接近停滯，暫停栓塞，5 min以后再進行DSA造影，判斷是否再進行部分補充栓塞。若腫瘤血供豐富，1瓶載藥微球不足以到達栓塞終點，可根據患者實際情況加用約粒徑350μm空白微球超選栓塞到腫瘤供血動脈中直至到達栓塞終點［10］。

1.2.3 序貫治療 ①如患者治療1周期后療效評價為無效或部分緩解，可繼續行下一周期治療，間隔時間為1個月，累計不超過3次；②患者療效評價為完全緩解或部分緩解后腺癌患者使用“注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2+卡鉑300 mg/m2，1次/21 d”方案全身化療，培美曲塞用藥前1周肌內注射維生素B12 1 000μg，葉酸350～1 000μg（每日1次），化療前日、當日、后日口服地塞米松4 mg，2次/日；鱗狀細胞癌患者使用“吉西他濱1 000 mg/m2+卡鉑300 mg/m2，1次/21 d”全身化療；直至患者退出研究。

圖1 診治經過圖像

1.2.4 協同治療 允許協同治療：營養、止痛、止吐、退熱、糾正骨髓抑制等對癥支持治療。不允許的協同治療：①全身抗腫瘤治療：靜脈化療、靶向治療、免疫治療等；②局部抗腫瘤治療：手術、放療（包括粒子植入）、消融治療等；③具有抗腫瘤作用的中藥治療。

1.2.5 療效判斷標準 根據Millar等［11］和WHO標準：完全緩解（CR）：治療后胸水完全消失，胸悶、氣急癥狀完全緩解，經X線、B超檢查未見積液，維持4周以上；部分緩解（PR）：胸水減少1/2以上，癥狀明顯改善維持4周以上；無效（NC）：經治療胸水減少不足1/2或增加，癥狀無改善或者加重。有效率=完全緩解+部分緩解。生活質量：采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量核心問卷調查（EORTCQLQ-C30）對患者的生命質量進行調查。記錄發熱、胸痛、胸悶、骨髓抑制、胃腸道反應、咯血、皮疹等不良反應。

1.2.6 隨訪 所有研究參與者隨訪截止時間為2019年12月、患者死亡或失訪時間，從患者接受治療開始每個月隨訪1次，每次隨訪的內容包括體格檢查、用藥歷史、胸腔積液有無進展、血常規、肝腎功能、胸部影像學或胸腔超聲檢查等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行處理，數據資料采用±s表示，采用K-S檢驗進行正態分布檢驗，如果符合正態分布，獨立組間均值比較采用獨立樣本t檢驗，等級資料采用χ2檢驗，Kaplan-Meier方法分析患者疾病無進展期和生存情況，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料

總共入組17例患者，稱DEB-BACE組，其中男9例，女8例；吸煙8例，年齡42～74歲，平均（60.3±9.6）歲，病理為腺癌11例，鱗癌6例，ECOG評分為（1.18±0.64）分；同時調取了我院同時期收治的使用傳統化療治療的19例NSCLC合并胸腔積液患者信息，為傳統化療組，男9例，女10例，其中吸煙9例，年齡31～75歲，平均（58.9±13.4）歲，腺癌11例，鱗癌8例，ECOG評分為（1.16±0.60）分，兩組患者基本信息差異無統計學意義，具可比性（表1）。

表1 患者基本信息

2.2 DEB-BACE組患者治療3個月后生活質量改善情況

使用QLQ-C30量表評估患者生活質量，結果顯示經DEB-BACE治療3個月后患者的社會功能、認知能力、情感功能等功能性評分以及總健康評分較治療前均明顯改善，胸痛、乏力等癥狀也較治療前減輕，患者生活質量明顯得到改善，表2。

表2 DEB-BACE組17例患者治療3個月后QLQ-C30量表變化

2.3 兩種方法治療效果對比

治療1個月后，DEB-BACE組11例CR6例未達到CR患者進行了第2次治療，2個月后又有2例患者達到CR，累計13例達CR，前述評價無效患者也達到了PR標準，DEB-BACE組4例PR患者中有2例患者進行了第3次治療，1例最終療效評價為CR，1例仍為PR。治療3個月后，DEB-BACE組17例與傳統化療組19例患者的治療效果差異顯著，表3。圖1為1例CR患者治療過程及治療前后胸部CT變化情況（圖1④）。

2.4 兩種方法治療后患者生存分析

所有患者沒有失訪，使用Kaplan-Meier方法分析患者中位疾病無進展期（mPFS）和總生存期（OS），結果示DEB-BACE組患者mPFS為8.8個月（95%置信區間7.32～10.28個月），化療組患者僅為4.1（95%置信區間2.93～5.27個月）（P=0.003）；DEBBACE組患者中位OS（mOS）為13.4個月（95%置信區間10.98～5.82個月），遠高于傳統化療組的7.0個月（95%置信區間4.41～9.56個月）（P＜0.001），圖2。

表3 兩種治療方法療效對比

圖2 兩種治療方法患者疾病無進展生存期與生存期分析

DEB-BACE組腺癌患者mPFS為9.4個月（95%置信區間7.13-11.67個月），化療組患者僅為4.5個月（95%置信區間0.94～8.06個月）（P=0.036）；DEB-BACE組腺癌患者mOS為13.6個月（95%置信區間11.55～15.65個月），傳統化療組為8.2月（95%置信區間4.64～11.76個月）（P=0.011），圖3。

DEB-BACE組鱗癌患者mPFS為7.1個月（95%置信區間0.38～13.82個月），化療組患者為3.0個月（95%置信區間2.17～3.83個月）（P=0.031）；DEB-BACE組鱗癌患者mOS為11.3個月（95%置信區間0.81～22.58個月），傳統化療組為5.0個月（95%置信區間2.92～7.08個月）（P=0.006），圖4。

2.5 DEB-BACE治療不良反應

發熱、胸痛、胸悶、骨髓抑制、胃腸道反應、咯血、皮疹是治療后常見的不良反應，癥狀均比較輕微，以胸痛、胸悶為最多，發熱次之，均為治療后當日出現，多數可以不用藥物自行緩解或予非甾體類藥物對癥治療后癥狀能很快緩解，表4。

3 討論

3.1 NSCLC性胸腔積液的治療現狀

在晚期NSCLC患者中，胸腔積液為最常見的并發癥之一，部分患者胸腔積液增長速度較快且比較頑固對放化療等不敏感。大量的胸腔積液易導致患者肺呼吸功能受到壓迫，導致呼吸困難癥狀加重嚴重影響生活質量，病情嚴重者還可導致死亡［12-13］。目前臨床上常用胸膜固定術、留置胸腔引流管、胸腔內注射藥物等方法控制惡性胸腔積液，雖然取得了一定療效，但對經多次放化療治療后仍出現的頑固性胸腔積液患者效果欠佳［14-16］，因此需要探索新的有效治療手段來改善這部分患者的生活質量及預后。

圖3 兩種治療方法腺癌患者mPFS和OS分析

圖4 兩種治療方法鱗癌患者mPFS與OS分析

表4 DEB-BACE治療不良反應

3.2 DEB-BACE的療效分析及優勢

本研究入選的既往均接受胸腔閉式引流術或胸膜固定術17例患者，仍出現頑固性胸腔積液，嚴重影響生活質量，但僅經過1次治療后即有11例患者療效達到了完全緩解，總體有效率更是達到了94.1%，第1次治療無效患者第2次治療后也達到了部分緩解，所有患者2次治療后有效率達到了100%，另有1例患者堅持做了第3次治療最終達到完全緩解，治療3個月后，DEB-BACE組患者整體有效率遠遠高于使用傳統化療組患者，生存分析結果顯示無論是腺癌還是鱗癌或是所有患者的mPFS和mOS均遠高于傳統化療的患者，說明該治療方法對NSCLC患者無論是腺癌還是鱗癌均有效，這可能與經動脈灌注化療一方面將化療藥物通過腫瘤供血動脈直接灌注至腫瘤組織或腫瘤床。動脈灌注化療能克服部分靜脈化療無法通過的生理屏障，起到藥物“首過效應”，提高病變局部藥物濃度相關［17］，動脈灌注化療藥物局部藥物濃度較靜脈給藥濃度高2-6倍，殺傷腫瘤的能力更是增加10倍［18］。更重要的可能是與使用載藥微球栓塞腫瘤供血血管相關，載藥微球能直接栓塞腫瘤供血動脈，阻斷或減少腫瘤的主要供血，使腫瘤細胞短期內缺血缺氧壞死，并減緩血流對化療藥物的沖刷，促使高濃度化療藥物長時間維持，進一步提高療效［19-21］，CalliSpheres?載藥微球是一種新型可加載化療藥物的栓塞材料，荷載化療藥物在腫瘤細胞中達到較高的濃度，持續穩定釋放化療藥物，延長化療藥物與腫瘤細胞的作用時間，并且降低了全身血藥濃度，減少相關毒副作用［22-23］，本研究結果進一步證實了這點。

3.3 DEB-BACE的不良反應分析

本組部分患者出現了發熱、胸悶、胸痛等不適，癥狀均比較輕微，僅需對癥處理或不使用藥物可自行緩解，而且有6例患者接受了2次治療，2例患者接受了3次治療，生活質量持續改善且均沒出現嚴重的不良反應，相比全身化療的不良反應更輕微，對人體免疫功能損害亦較輕［24］。

3.4 不足與展望

本研究可能與樣本較少、入選患者基礎ECOG評分低、平均年齡不高有一定關系，需要更多的病例去驗證，但仍給晚期NSCLC合并頑固性胸腔積液患者帶來了希望。該項技術安全性比較高，值得推廣應用，但需要指出的是該項技術目前仍需要在綜合醫院呼吸科、放射介入科等醫師共同協作下完成，一定程度上限制了其推廣。總之該研究結果顯示晚期NSCLC合并頑固性胸腔積液患者能獲益明顯，安全性比較高，雖然需要更多的病例去驗證，但仍值得推廣應用，為治療頑固性NSCLC性胸腔積液提供了一條新思路。