限流支架治療經頸靜脈肝內門體分流術后難治性肝性腦病效果和安全性分析

萬 里， 張文廣， 任建莊， 陳鵬飛， 王家興， 段旭華， 許琳惠， 韓新巍

經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是目前肝硬化患者門靜脈高壓相關并發癥主要治療方式之一，其在肝內門靜脈與肝靜脈間通過支架建立人工分流道有效降低了門靜脈壓力［1］。近年隨著手術經驗積累和支架材料學進步，TIPS術后死亡率及支架內再狹窄、血栓形成等并發癥顯著降低［2］，但肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）仍為術后最常見并發癥之一，發生率可達18%～35%［3］，這嚴重制約TIPS在門靜脈高壓治療中的應用。TIPS術后嚴重HE藥物治療效果不佳，適當減少分流是迄今最有效方法［4］。既往有文獻報道采用彈簧圈或球囊閉塞分流道，使許多難治性HE患者癥狀完全改善或減輕，但也有部分患者術后出現嚴重消化道出血、腹腔積液等并發癥［5-6］。本研究介紹一種旨在通過限制分流道的新支架技術治療TIPS術后HE，評估其安全性和臨床效果。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究，選取2016年1月至2019年12月在鄭州大學第一附屬醫院接受治療的TIPS術后出現難治性HE患者，所有患者均經常規藥物治療無效或效果不明顯，接受限流支架植入治療。參照第11屆世界胃腸病學大會推薦標準，將患者基礎肝病類型分為A、B、C型［7］；根據West-Haven標準，將HE程度分為0～4級［8］。顯性HE定義為West-Haven標準2級或更高，難治性HE定義為復發性HE（6個月或更短時間內發作2次或以上）或持續性HE（持續存在認知功能改變，并進一步發作性惡化）［9］。

1.2 限流支架植入治療

制備受縫線約束直徑的限流覆膜支架：體外無菌條件下，將選用的支架前1/3至1/2區域外壁用手術縫合線環繞打結，根據患者病變情況確定打結程度，可用3～6 mm球囊擴張導管自前端穿過支架作為模板預估所需限流直徑，測定直徑后固定線結，處理完畢后回收支架入支架釋放系統。DSA導引下，經右頸靜脈入路置入9 F血管長鞘，導絲導管配合經過原TIPS支架通路定位于脾靜脈或腸系膜下靜脈遠端，引入測壓導管行門靜脈造影和測壓；經鞘引入限流支架釋放系統至原TIPS支架內，透視下精準定位后緩慢釋放，使限流支架狹窄部分位于原TIPS支架中點附近；再行門靜脈造影和測壓，此時胃食管曲張靜脈可能顯影出現，由于存在再出血風險，可用彈簧圈或醫用膠栓塞之。

1.3 術后隨訪

限流術前1 d和術后7 d，所有患者接受門體分流道彩色多普勒超聲檢查以及肝功能相關實驗室指標血漿氨（NH3）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）檢測。術后1、3、6個月及以后每6個月隨訪，評估患者HE并復查肝功能指標和門體分流道超聲，記錄消化道出血、腹腔積液、肝衰竭、死亡等不良事件。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，手術前后各項檢測指標變化用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入接受限流支架治療的TIPS術后難治性HE患者12例，其中男9例，女3例，年齡平均55.9（45～65）歲。TIPS手術指征中9例為消化道出血，3例為頑固性腹水，其中伴發肝癌1例，乙型肝炎（乙肝）肝硬化10例，丙型肝炎（丙肝）肝硬化1例、乙醇性肝硬化1例。TIPS至限流術時間為術后31～559 d，10例患者為1年以內；植入限流支架直徑為4 mm2例，5 mm9例，6 mm1例；門靜脈壓力梯度由限流術前（8.58±3.73）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）顯著升高至術后（17.67±3.14）mmHg（t=-12.57，P＜0.001），見表1。

表1 12例患者臨床資料

隨訪結果顯示，限流術后7 d HE癥狀消失10例，降為1級2例，隨訪期未見HE復發；限流術后多普勒超聲檢查顯示門體分流道縮小，血流速度減慢（圖1）；與限流術前1 d相比，限流術后7 d血漿NH3下降明顯［（65.71±36.09）μmol/L對（139.13±50.17）μmol/L，t=5.22，P＜0.001］，ALB、TBil、ALT、AST、BUN呈 好轉趨勢，但差異無統計學意義；接受4 mm限流支架患者中1例于術后12個月再發出血死亡，5 mm限流支架患者中1例于術后3個月再發大量腹水，后腫瘤進展致肝衰竭死亡，另1例于術后6個月再發腹水，經積極內科治療后腹水好轉未再出現，6 mm限流支架患者中1例于術后12個月再發出血死亡，其余患者病情穩定，隨訪期間未見并發癥發生，見表1。

圖1 限制分流道治療TIPS術后HE患者影像

3 討論

HE是TIPS術后常見并發癥，嚴重者可能出現精神錯亂、性格改變、睡眠障礙甚至昏迷，對生活質量產生巨大影響［10］。臨床上HE患者大多存在誘發因素，如感染、消化道出血、利尿過多所致堿中毒和電解質紊亂等。因此，TIPS術后HE治療首先需積極尋找并去除誘因，隨即可予限制蛋白飲食及進一步藥物（乳果糖、利福昔明等）治療，通常會使大多數患者病情好轉［11］。估計仍有3%～7%難治性HE患者需進一步干預措施，肝移植為最終選擇，不過肝源短缺使其應用嚴重受限［12］。TIPS術后發生HE原因尚不明確，目前認為其主要機制是TIPS術中建立門體分流道顯著降低了肝臟對腸源性毒素如NH3的解毒作用［13］。生理情況下來自腸道的NH3經門靜脈入肝臟，在肝臟內通過鳥氨酸循環合成尿素和谷氨酰胺并發揮解毒作用。建立TIPS分流道后，一部分門靜脈系統腸源性NH3繞過肝臟清除作用，而TIPS術后門靜脈血流減少使肝臟灌注減少、肝臟儲備能力下降、肝功能受損，肝臟對NH3清除不足，NH3進入腦組織則增加星形膠質細胞對谷氨酰胺的合成，引起細胞變性、水腫和組織變性，從而導致急性神經認知功能障礙［14］。因此，TIPS建立的門體分流道是術后HE病理基礎，這為閉塞或減少分流治療TIPS術后難治性HE提供了理論依據。

Paz-Fumagalli等［15］最早在1994年報道采用彈簧圈完全閉塞TIPS分流道治療1例HE患者，然而術后不久由于突發嚴重血流動力學改變，出現心輸出量降低、低血壓和代謝性酸中毒等死亡。Kerlan等［16］、Haskal等［17］隨 后 報 道 通 過 放 置 球 囊（美 國Mediatech公司/Boston科技公司）于TIPS支架中部長達48 h獲得可逆血栓，成功閉塞7例患者TIPS分流道。但該方法可增加復發性靜脈曲張破裂出血和腹水風險，并可能導致危及生命的血流動力學變化，此外具有理論上血栓風險，血栓脫落可能波及門靜脈或下腔靜脈傳，以及球囊移位至右心房或球囊破裂可能性。因此，部分減少分流的限流支架成為一種優化選擇。

目前臨床上尚無治療TIPS術后難治性HE專用限流裝置，限流實現依靠臨床醫師根據患者個體化情況作出適當選擇，即利用現有支架球囊等材料制作相應限流裝置，因此限流裝置類型和限流直徑存在爭議。Madoff等［4］研究比較5種TIPS限流技術（植入2枚平行支架彈簧圈閉塞其中1枚，單枚球擴式裸支架，單枚球擴式覆膜支架，受縫線約束直徑的自擴張覆膜支架，自擴張覆膜支架植入TIPS支架內平行球囊擴張式裸支架在外），手術均獲成功，術后患者門靜脈壓力梯度均升高，HE癥狀減輕，近期隨訪均未發生復發性靜脈曲張破裂出血或腹水。本研究中采用的受縫線約束直徑的自擴張覆膜支架是上述限流技術之一，其優點為即刻使TIPS分流減小，限流直徑較易精確實現，覆膜支架遠期出現再狹窄和血栓形成概率較低。上述其他限流方法實現可能需期待血栓形成或血流動力學逐步穩定，對限流直徑也不易精確把控。

限流支架治療TIPS術后難治性HE是一種安全有效的選擇。本組所有患者手術均成功完成，技術上實現了TIPS分流道限流，其直觀表現為限流后即刻門靜脈壓力梯度升高；限流術后7 d 10例患者HE消失，2例降為1級，隨訪期未見HE復發，表明限流支架控制患者HE癥狀的效果良好。限流術后門靜脈入肝血流增加，肝臟血灌注增加可能引起肝功能改善。本研究中限流術后7 d可見患者血漿NH3下降明顯，其余肝功能相關指標ALB、TBil、ALT、AST、BUN呈好轉趨勢，但由于樣本量較少，可能需要進一步證實。目前關于術中限流支架直徑選擇并無統一標準，本研究認為可基于限流前患者門靜脈壓力和HE程度作出決策。本組1例6 mm直徑限流、1例4 mm直徑限流患者術后分別因再出血、肝衰竭死亡；9例5 mm直徑限流患者中7例至末次隨訪生存良好，HE癥狀得到有效控制，且未出現消化道出血、腹腔積液、肝衰竭等并發癥，1例因肝癌進展肝衰竭死亡，1例再發腹水經治療后好轉，表明5 mm直徑支架限流在療效和并發癥發生方面表現出一定優勢。

本研究為回顧性研究且樣本量尚少，缺乏對照研究，限流支架治療TIPS術后難治性HE雖顯示出良好效果和安全性，但對限流支架直徑的選擇僅憑個人經驗，如何個體化選擇限流支架直徑，減少術后并發癥發生值得進一步研究。