淀粉樣變性患者臨床特征、治療效果及預后

沈元元，張 青，陶千山，吳 凡，汪延生，秦 慧，翟志敏，董 毅

安徽醫科大學第二附屬醫院 血液內科，安徽 合肥 230601

淀粉樣變性是由于具有反向β折疊結構的單克隆免疫球蛋白輕鏈沉積在細胞外基質，造成沉積部位器官和組織損傷的一組疾病，常累及心、腎、肝、皮膚、軟組織及神經系統等[1-3]。淀粉樣變性臨床發病率低，診斷困難，誤診率高，多數患者在確診時已累及多個器官或組織，病情嚴重。對于確診并伴有靶器官和組織受累的淀粉樣變性患者應盡早開始治療。其核心為抗漿細胞治療，但目前尚無標準治療方案，臨床上多采用多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的治療方案，總體預后較差，中位存活期僅數月至2年[4-7]。因此，早期診治和病情全面評估對于防治淀粉樣變性不可逆的器官組織損傷和延長總存活時間至關重要[8]。本研究通過回顧性分析安徽醫科大學第二附屬醫院自2015年12月至2020年9月收治的12例淀粉樣變性患者的臨床資料，觀察淀粉樣變性患者的臨床特征、治療效果及預后。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本組患者12例，其中，男性10例，女性2例；平均年齡(62.5±8.3)歲；原發性系統性淀粉樣變性(primary light chain amyloidosis，pAL)6例，POEMS綜合征(POEMS syndrome，POEMS)伴發淀粉樣變性4例，MM伴發淀粉樣變性2例。所有患者均證實免疫球蛋白輕鏈為單克隆性，且經骨髓、腎、軟組織等器官或組織活檢證實存在淀粉樣物質。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方案 所有患者均采用抗漿細胞治療：單獨使用含蛋白酶體抑制劑(硼替佐米1.0～1.3 mg/m2)方案2例，每療程11 d；單獨使用含免疫調節劑(來那度胺25.0 mg)方案3例，每療程21 d；聯合使用蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑方案7例，每療程14 d；部分患者在單獨使用蛋白酶體抑制劑或免疫調節劑方案時聯合使用環磷酰胺，所有患者均聯合使用糖皮質激素。治療1～10個療程，平均(4±2)個療程。

1.3 臨床治療效果和安全性評估 (1)臨床治療效果評估包括完全緩解(completeresponse，CR)、非常好的部分緩解(very good partialre sponse，VGPR)、部分緩解(partialre sponse，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)及疾病進展(progressive disease，PD)。CR為輕鏈絕對值及比值正常，血/尿免疫固定電泳陰性；VGPR為血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值下降<40 mg/L；PR為血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值下降>50%；SD為不符合CR、VGPR、PR及PD標準；PD為若達到CR，可檢測到M蛋白或輕鏈比值異常(輕鏈絕對值翻倍)，若達到PR，血M蛋白增加50%至>5 g/L或尿M蛋白增加50%至>200 mg/L(必須出現可見的峰)，輕鏈增加50%至>100 mg/L。(2)安全性評估包括每個療程中的血液毒性事件和非血液毒性事件。

有效率=(CR+VGPR+PR)例數/總例數×100%

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件對數據進行處理。計數資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

12例患者中，單克隆免疫球蛋白輕鏈類型λ輕鏈型10例，κ輕鏈型2例；累及心臟12例，累及腎9例，累及神經系統9例，累及皮膚4例，累及舌體2例，累及頜下軟組織1例；心臟淀粉樣變性受累程度梅奧分期Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期7例；VGPR 3例(25.0%)，PR 6例(50.0%)，SD 3例(25.0%)，有效率為75.0%(9/12)。見表1。治療期間，10例發生0～2級血液毒性事件，2例發生3～4級血液毒性事件；7例發生非血液毒性事件，均為1～2級。12例患者接受1.0～24.0個月的隨訪，中位隨訪時間為7.5個月。1例SD患者在病程第2個月時因病情進展死亡，2例VGPR患者分別在病程第12個月、第17個月時病情進展，2年內總存活率為91.7%(11/12)。見圖1。

表1 12例患者臨床特征

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

淀粉樣變性是由于淀粉樣蛋白沉積引起相應部位器官和組織損傷的一組疾病，系統性輕鏈型淀粉樣變性是臨床常見類型，約占所有淀粉樣變性的70%。大部分淀粉樣變性患者為λ輕鏈型男性患者，且在就診時均有不同程度的靶器官或組織受累，要表現在心臟(75%～80%)、腎(65%)、軟組織(15%)、肝(15%)、神經系統(10%)及胃腸道(5%)等[9]。病理組織檢查是確診淀粉樣變性的關鍵，臨床常用的活檢部位包括腹壁脂肪墊、舌體、骨髓及受累器官(肝、腎、腸道)等，受累器官聯合骨髓活檢的診斷敏感性高，但不推薦行多個受累器官活檢，因為容易引起高風險出血[9-10]。

確診并伴有靶器官或組織受累的淀粉樣變性患者應當盡早接受全身治療，目的在于通過清除骨髓內克隆性漿細胞而降低或消除血液循環內的異常輕鏈蛋白，繼而獲得器官緩解。VGPR及以上的高質量血液學緩解是器官緩解的基礎，并可能延長患者的存活時間[11-12]。目前，淀粉樣變性的治療主要為抗漿細胞治療，參考MM的治療方案。有研究報道，蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療淀粉樣變性的血液學緩解率可達70%，且安全性良好，但淀粉樣變性相關并發癥發生率明顯高于MM，部分患者需要調整劑量[6，13]。來那度胺等免疫調節劑的治療方案也表現出較好的治療效果，聯合使用蛋白酶體抑制劑可進一步提高患者血液學緩解率和器官緩解率，進一步提高患者存活率，但長期存活并不常見[5，13]。此外，大劑量化療后輔以自體造血干細胞移植治療淀粉樣變性的存活率高于常規治療[14]，但移植相關病死率高，死亡原因多為心臟事件[15-16]，因此，自體造血干細胞移植被認為只適合于15%～20%的淀粉樣變性患者[17-18]。本研究中的患者使用的是蛋白酶體抑制劑和/或免疫調節劑，因心臟病變等客觀因素并無接受自體造血干細胞移植治療的患者，結果顯示，有效率為75.0%，但無CR患者，這提示，患者緩解深度較低；而且，1例SD患者在病程第2個月時因病情進展死亡，2例VGPR患者分別在病程第12個月、第17個月時病情進展，因此，后續可考慮給予部分患者序貫自體造血干細胞移植治療。

綜上所述，淀粉樣變性臨床表現多樣，常見于男性λ輕鏈型漿細胞性疾病患者，多存在心、腎、神經系統等廣泛的器官和組織受累，治療緩解深度較低，使用蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑等新藥或可帶來生存獲益。