基于PRISMA原則的對比Masquelet技術與骨搬運修復下肢大段骨缺損療效的meta分析

文虹杰，陳仲，楊華剛，李俊男，徐永清

1.云南省第二人民醫院骨與創傷外科，昆明 650021；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊920醫院骨科，昆明 650032

下肢大段骨缺損可繼發于創傷、腫瘤切除、感染等疾病，其修復方法主要有骨搬運技術、Masquelet技術、帶蒂腓骨游離移植[1～8]。骨搬運及Masquelet技術操作相對簡單，不需要顯微外科技術，臨床適應證較廣，頗受骨科醫生青睞，也出現了一些對比這兩項技術的臨床研究。根據文獻，骨搬運技術具有對感染控制要求低，不需要自體骨植骨，可以同時牽拉軟組織修復軟組織缺損，對缺損長度無要求等優點，但帶架時間長，舒適性差，并發癥多，關節功能不理想[9～12]；而Masquelet技術具有骨愈合快，外固定時間短，關節功能較好等優點，但其植骨來源有限，對術區軟組織要求高，感染控制能力差，再發感染率高[13～17]。對于不同部位、類型和程度的骨缺損，哪種方法更優，需要多中心就骨愈合時間、骨愈合質量、關節功能情況、手術次數和時間、圍手術期并發癥以及感染控制情況等方面進行meta分析以提供可信的臨床證據。目前，國內外尚無下肢大段骨缺損修復應用Masquelet技術對比骨搬運技術的meta分析報道，作者認為有必要進行該項研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

該研究遵循PRISMA原則[18]。3位調查人員根據Cochrane協作原則，分別以“Masquelet”、“膜誘導技術”、“骨搬運”、“骨運輸”、“Ilizarov”為檢索詞，獨立檢索Pubmed、Embase、CNKI、CBD、萬方、維普等相關主流數據庫，收集1950年1月～2019年10月國內外公開發表的在游離皮瓣修復軟組織缺損中采用微血管縫合器與手工縫合的對照研究的中英文文獻，其患者為各種原因導致下肢骨缺損的人群，干預措施為兩種骨缺損治療方式。出現分歧通過協商一致加以解決。

納入標準：①應用Masquelet技術與骨搬運技術修復下肢長干骨骨缺損的對比研究；②研究類型為隨機對照研究、病例隊列研究，前瞻性或回顧性病例對照研究；③患者年齡＞16歲；④研究中每組病例數不少于10例。排除標準：①文獻類型為綜述、個案報道、評論以及非對照研究；②重復報告；③患者年齡＜16歲的研究；④動物研究；⑤采用上述骨缺損修復技術以外的研究。

1.2 研究內容

1.2.1 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華評分（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）和Cochrane偏倚風險工具，由兩名獨立的研究人員對每項符合條件的研究進行偏倚和風險評估。評估項目包括隨機方法、分配隱藏、盲法、不完整的結果數據、選擇性報告，以及任何其他可能的偏差。出現分歧通過協商一致加以解決。

1.2.2 統計指標 統計指標包括：術后Iowa膝關節評分、Iowa踝關節評分、感染控制率、并發癥發生率、Paley骨愈合標準優良率、Ilizarov研究與應用協會（ASAMI）功能評估優良率、SF-36評分、手術次數、治愈時間。

1.3 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Revman 5.3統計軟件進行數據分析。二分類變量以比值比表示（RR），連續變量采用標準化平均差（SMD）。每個變量給出其95%置信區間（CI）。對納入的數據進行meta分析，進行統計學同質性分析（I2<50%，以P>0.01為同質性檢驗標準）。對臨床異質性研究進行亞組分析，當亞組間異質性較低時（I2<50%，P>0.05），采用固定效應模型；否則，應用隨機效應模型。當I2值與P值不一致時，以P值作為選擇處理模型的標準。P<0.05為差異有統計學意義。繪制漏斗圖以及egger法和begg法檢驗所納入文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選和病例資料

文獻檢索流程如圖1，搜索649項相關研究，根據標題和摘要排除107項實驗。根據納入標準，64篇可能相關的研究中排除57篇。最后7項研究納入meta分析，均為回顧性對照研究，共計325例患者[19～26]。納入研究的質量評估見圖2～3，納入研究的文獻患者基本信息見（表1，2）。

圖1 研究文獻篩選流程Fig.1 Flowchart diagram of the data selection

圖2 納入研究偏倚風險匯總表Fig.2 Summary of risk of bias of eligible studies

圖3 納入研究偏倚風險圖Fig.3 Graph of risk of bias of eligible studies

表1 納入研究文獻基本信息()Tab.1 Characteristics of included studies(Mean±SD)

表1 納入研究文獻基本信息()Tab.1 Characteristics of included studies(Mean±SD)

表2 納入研究文獻骨缺損統計情況()Tab.2 The statistical data of bone defect of included studies(Mean±SD)

表2 納入研究文獻骨缺損統計情況()Tab.2 The statistical data of bone defect of included studies(Mean±SD)

MT：Masquelet技術BT：骨搬運技術NOS：紐卡斯爾-渥太華評分NR：未報告RCS：回顧性隊列研究MT:Masquelet technique BT:bone transfer technique NOS:Newcastle-Ottawa score NR:not reported RCS:retrospective cohort study

2.2 手術效果比較

2.2.1 Paley骨愈合優良率比較 有3項研究報道了Paley骨愈合優良率，研究結果間差異無統計學意義（P=0.30，I2=18%）。采用固定效應模型，兩組間不存在顯著性差異（RR=0.99，95%CI：0.85，1.15，P=0.93），說明兩種方法在Paley骨愈合優良率方面無區別（圖4）。

圖4 森林圖比較兩組治療方法Paley骨愈合優良率Fig.4 Comparison of Paley excellent and good rate of bone healing between 2 groups

2.2.2 功能優良率比較 有4項研究報道了功能優良率，研究結果間差異存在統計學意義（P=0.03，I2=66%）。采用隨機效應模型，兩組間無顯著性差異（RR=1.23，95%CI：0.90，1.67，P=0.19），說明兩種方法術后功能優良率無區別（圖5）。

圖5 森林圖比較兩組治療方法功能優良率Fig.5 Comparison of excellent and good rate of function between 2 groups

2.2.3 Iowa膝關節評分比較 有2項研究報道了Iowa膝關節評分，研究結果間差異無統計學意義（P＝0.39，I2＝0%）。采用固定效應模型，兩組間無顯著性差異（SMD=0.45，95%CI：-0.05，0.94，P=0.08），說明兩種方法術后Iowa膝關節評分無區別（圖6）。

圖6 森林圖比較兩組治療方法Iowa膝關節評分Fig.6 Comparison of Iowa kneejoint score between 2 groups

2.2.4 Iowa踝關節評分比較 有2項研究報道了Iowa踝關節評分，研究結果間差異無統計學意義（P=0.47，I2=0%）。采用固定效應模型，兩組間無顯著性差異（SMD=0.10，95%CI：-0.39，0.59，P=0.69），說明兩種方法術后Iowa踝關節評分無區別（圖7）。

圖7 森林圖比較兩組治療方法Iowa踝關節評分Fig.7 Comparison of Iowaanklejoint score between 2 groups

2.2.5 并發癥發生率比較 有6項研究報道了并發癥發生情況，研究結果間差異存在統計學意義（P＝0.002，I2＝73%）（圖8）。通過敏感性分析，剔除一項研究后發現研究結果間異質性明顯降低（P＝0.07，I2＝55%）。采用固定效應模型分析，兩組間存在顯著性差異（RR＝0.55，95%CI：0.38，0.79，P＝0.001），說明Masquelet組比骨搬運組有較低的并發癥發生率（圖9）。

圖8 森林圖比較兩組治療方法并發癥發生率Fig.8 Comparison of complication rate between 2 groups

圖9 森林圖比較兩組治療方法并發癥發生率（剔除敏感組后）Fig.9 Comparison of complication rate between 2 groups(removing sensitive group)

2.2.6 感染控制率比較 有5項研究報道了感染控制情況，研究結果間差異存在統計學意義（P＝0.001，I2＝78%）。采用隨機效應模型，兩組間存在顯著性差異（RR＝1.15，95%CI：1.03，1.30，P＝0.02），說明兩種方法在感染控制率方面存在差異，Masquelet組比骨搬運組有較高的感染控制率（圖10）。

圖10 森林圖比較兩組治療方法感染控制率Fig.10 Comparison of the infection control ratebetween 2 groups

2.2.7 手術次數比較 有2項研究報道了手術次數，研究結果間差異無統計學意義（P＝0.07，I2＝71%）。采用固定效應模型，兩組間存在顯著性差異（SMD＝-0.47，95%CI：-0.81，-0.14，P=0.005），說明兩種方法手術次數存在差異，Masquelet組比骨搬運組有較少的手術次數（圖11）。

圖11 森林圖比較兩組治療方法手術次數Fig.11 Comparison of the operation frequency between 2 groups

2.2.8 治愈時間比較 有4項研究報道了治愈時間，研究結果間差異存在統計學意義（P<0.05，I2＝88%）。采用隨機效應模型，兩組間存在顯著性差異（SMD＝-1.19，95%CI：-2.15，-0.22，P＝0.02），說明兩種方法治愈時間存在差異，Masquelet組比骨搬運組有較短的治愈時間（圖12）。

圖12 森林圖比較兩組治療方法治愈時間Fig.12 Comparison of healing time between 2 groups

2.2.9 SF-36評分比較 有2項研究報道了術后SF-36評分情況，研究結果間差異無統計學意義（P=0.83，I2=0）。采用固定效應模型，兩組間存在顯著性差異（SMD＝2.33，95%CI：1.81，2.85，P<0.01），說明兩種方法術后SF-36評分存在差異，Masquelet組比骨搬運組術后有較高的SF-36評分（圖13）。

圖13 森林圖比較兩組治療方法SF-36評分Fig.13 Comparison of SF-36 score between 2 groups

2.3 文獻發表偏倚檢驗

對報道了并發癥發生率的6篇文獻進行發表偏倚分析，通過Revman軟件生成漏斗圖，發現漏斗圖的兩側基本是對稱的，但是有2項研究分布在95%CI之外（圖14）。采用Stata 16.0對該6項研究進行egger法和begg法進一步檢驗，發現egger法檢驗時，P＝0.9113，而begg法檢驗時，P=1.5476，均>0.05，說明納入的這6項研究不存在發表偏倚風險或發表偏倚風險較低。

圖14 納入研究漏斗圖（并發癥發生率）Fig.14 Funnel plot of eligiblestudies(complication rate)

3 討論

3.1 本研究相關指標分析

本meta分析較全面地納入了Masquelet技術與骨搬運技術修復下肢大段骨缺損的對比研究，通過術后Paley骨愈合優良率、肢體功能優良率、Iowa膝關節評分、Iowa踝關節評分、并發癥發生率、感染控制率、手術次數、治愈時間、術后SF-36評分等9個指標對結果進行匯總分析，結果顯示，Masquelet技術與骨搬運技術在Paley骨愈合優良率、肢體功能優良率、Iowa膝踝關節評分方面并無差異；兩者相比，Masquelet技術修復下肢大段骨缺損在并發癥發生率、感染控制率、手術次數、治愈時間、術后SF-36評分方面可能更有優勢，但是，感染控制率、治愈時間、肢體功能優良率這3個指標的臨床數據結果存在較大的異質性，降低了本文結論的可信度。納入研究的結果異質性產生的原因主要有以下幾個方面：①骨缺損的部位和長度不一是產生高異質性的原因之一。納入的文獻有2項是修復脛骨缺損的，5項是修復股骨以及脛骨缺損的，各項研究修復的骨缺損長度不一，最短的為（4.25±0.94）cm，最長的（10.2±5.0）cm；②不同的研究采用的外支架及內固定類型、規格不一，導致結果可能存在差異；③各項研究的醫院級別、手術醫生的經驗和習慣存在差異，具體手術操作方法及細節存在差異，從而使結果出現高異質性。對并發癥這一指標進行敏感性分析發現，去除黃純波等[21]的研究可以明顯降低異質性。而其余幾項指標進行敏感性分析發現，去除某項或某幾項研究不能明顯降低異質性。另外，由于納入的研究數量有限，無法對其進行亞組分析。由于只有并發癥這一指標同時被6項研究報道，筆者采用這一指標來分析發表偏倚。通過Revman產生的漏斗圖不十分對稱，有2項研究分布于95%CI之外，進一步用Stata軟件對該6項研究進行egger法和begg法檢驗，發現egger法檢驗時，P＝0.9113，而begg法檢驗時，P＝1.5476，均＞0.05，說明納入的這6項研究不存在發表偏倚風險或發表偏倚風險較低。

3.2 目前有關兩項技術的研究進展

近年來，Masquelet技術應用范圍及部位不斷拓展，Oh等[27]報道一種改良的Masquelet技術，應用于伴有嚴重骨軟骨缺損的踝關節開放性骨折，通過在移植部位的表面覆蓋一層大而薄的皮質骨實現改良，術后1年獲得骨愈合，沒有臨床感染跡象。在戰爭區域等特殊地域環境中，Masquelet技術在保肢方面也發揮著特殊的作用[28]。目前有關Masquelet技術的臨床和基礎研究主要集中在誘導膜的生理及其誘導骨形成的原理，填充材料的作用改進，自體移植物的收集和放置技術，以減少填充間隙所需的骨量，例如RIA技術、β-磷酸三鈣等[3]。另外，關于Masquelet技術結合髓內釘或是鋼板的選擇，臨床一直存在爭議。Morwood等[5]建議在股骨和脛骨中使用Masquelet技術時，盡可能首選髓內釘作為脛骨和股骨缺損的內固定物。其研究表明，與鋼板相比，髓內釘固定愈合更快、植骨更少、再手術率更低，并歸因于使用髓內釘者負重較早之故。

近半個世紀以來，骨搬運技術得到前所未有的發展。外支架的構型得到優化。實施骨搬運的外支架可以是Ilizarov環、單邊桿以及泰勒空間支架，特別是泰勒空間支架的引入及其配置的優化增強了傳統外部固定的優勢，其具有與Ilizarov系統相當的軸向剛度，并且在扭轉力和橫向力的作用下性能得到改善。患者佩戴外支架的舒適度也得到改善。新的針狀涂層的開發可以潛在地增強針-骨界面，同時降低感染率。諸如骨誘導生長激素治療的進步可以改善結果。另外，借助髓內釘進行骨延長的技術也取得了進步[27]。

3.3 本次Meta分析的特點及局限性

該meta分析有以下優勢：①查閱國內外文獻，尚未發現其他關于Masquelet技術對比骨搬運技術修復下肢骨缺損的meta分析研究；②該meta分析檢索Pubmed、Embase、CNKI、萬方、CBM等國內外主流文獻數據庫，納入7項研究，共計325例病例，嚴格按照PRISMA原則開展研究。

該研究存在以下局限性：①納入的研究質量偏低，均為回顧性研究；②評價指標不一致，無法進行充分的數據匯總分析；③大部分文獻報道數據不完整，不能充分評估兩種治療方法的安全性和有效性；④符合納入標準的研究數量及資料不足，無法進行亞組分析，從而不能有效去除臨床資料的異質性；⑤臨床結果異質性較大，該研究大部分采用隨機效應模型來處理異質性，一定程度削弱了結果的可信度。未來有必要進一步開展大樣本、多中心的臨床隨機對照實驗，采用統一適用的評價指標，并有足夠長的隨訪時間，從而為臨床治療提供更高水平的證據。

4 結論

與骨搬運技術相比，Masquelet技術修復下肢大段骨缺損在并發癥發生率、感染控制率、手術次數、治愈時間、術后SF-36評分方面可能更有優勢，而在Paley骨愈合優良率、肢體功能優良率、Iowa膝踝關節評分方面兩者并無差異。有待多中心、高質量、長期隨訪的研究來進一步評估。