DCE-MRI結合ASL定量評估缺血性腦卒中血腦屏障損傷并預測出血轉化

潘莉君 王 娟 趙一旭 王 麗 俎金燕 李 楊 李 磊周 斌 陳增愛

缺血性腦卒中發生后，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）迅速被破壞，化學物質及體液等可通過受損的BBB滲入腦實質，破壞離子穩態并導致腦水腫，而白細胞浸潤則進一步加劇炎癥反應并加重腦損傷。BBB嚴重受損與顱內癥狀性出血相關［1］，BBB受損也是導致急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS） 出 血 轉 換 （hemorrhagic transformation，HT）發生的潛在機制，而應用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓治療或外科取栓術等再灌注治療會進一步加重BBB的受損，增加HT風險［2-3］。因此，BBB功能狀態是缺血性腦卒中預后的關鍵因素。動態增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI） 技術是顯示BBB滲透性變化的有效檢查方法［4-5］，其利用藥代動力學模型而獲得可反映組織微循環功能的各種參數［6］。本研究擬應用DCE-MRI結合動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）成像技術分析缺血性腦卒中BBB滲透性變化及灌注改變，以探討BBB通透性改變與HT之間的關系。

方 法

1.研究對象

納入我院神經內科自2019年5月至2019年12月收治的急性及亞急性缺血性腦卒中患者，共計39例。對其中10例符合溶栓治療指征者進行溶栓治療，其余29例采取抗血小板、促進血液循環及營養神經等內科治療措施。排除：有釓造影劑禁忌證患者，妊娠、過敏、腎功能不全者。

2.MR掃描設備及序列

對所有患者均采用3.0T磁共振儀（HDxt；GE Medical Systems，WI，USA）、8通道頭顱線圈采集圖像。主要掃描序列和參數：頭部軸位T2加權快速回波序列：重復時間（TR）=4 360 ms，回波時間（TE）=120 ms，視野（FOV）=24 cm×24 cm。軸位液體抑制反轉恢復（FLAIR）序列：TR=9 000 ms，TE=150 ms，FOV=24 cm×24 cm。擴散加權成像（DWI） 序 列 ：TR=6 000 ms，TE=75 ms，FOV=24 cm×24 cm，b值=1 000 s/mm2。磁敏感加權成像（SWI） 序列：TR=42.6 ms，TE=3.2 ms，翻轉角12°，層厚4 mm，層間距2 mm，矩陣=256×256，FOV=22 cm×22 cm，掃描時間267 s。3D-ASL序列：3D快速自旋回波成像，TR=4 601 ms，TE=10.5 ms，FOV=24 cm×24 cm，矩陣=128×128，層厚4 mm，3次激勵，標記后延遲1 525 ms、2 525 ms，掃描時間316 s。DCE序列：TR=3.3 ms，TE=1.3 ms，翻轉角15°，層厚2 mm，層間距0，FOV=24 cm×24 cm，矩陣=256×160，像素帶寬62.50 kHz。掃描定位同上述序列，層數132層，40期動態掃描，時間間隔17 s。第3個動態掃描開始時使用高壓注射器，通過肘靜脈注射0.1 mmol/kg釓造影劑［釓噴酸葡胺（GD-DTPA）；Bayer Healthcare，Berlin，Germany）15 ml，注射速率為1.5 ml/s，掃描時間664 s。

3.圖像后處理

對DCE成像采用圖像應用軟件MIStar visualization（Apollo Medical Imaging，Melboume，Australia）進行圖像后處理。應用Extended Tofts線性模型計算藥代動力學參數，如容積轉運常數（Ktrans）、組織間隙-血漿速率常數（Kep）、細胞外間隙容積分數（Ve）、血漿容積分數（Vp）。在DCE后處理圖像上手動勾畫感興趣區（ROI），將ROI放置于DWI所示高信號缺血梗死灶區域及對側鏡像區域，分別獲得梗死灶各參數值，并計算各參數比值，如相對Ktrans（rKtrans）=患側Ktrans/對側Ktrans。ASL原始數據在GE ADW4.5后處理工作站經Funtool軟件處理后獲得全腦血流量（CBF）偽彩圖，將DWI圖像所示高信號區域定義為梗死核心區域，分別在CBF偽彩圖上測定梗死核心區及周圍CBF值，并通過鏡像獲得對側區域CBF值。計算梗死灶周圍患側CBF與對側CBF的比值，得出相對CBF（rCBF）。依據rCBF數值，將梗死灶周圍灌注狀態分為高灌注（rCBF＞1.1）、正常灌注（rCBF 0.9～1.1） 和低灌注 （rCBF＜0.9）。將rCBF＞1.1定義為高灌注組，將rCBF≤1.1定義為非高灌注組。將梗死灶周圍CBF與梗死灶CBF之間的差值定義為ΔCBF（ΔCBF=CBF周圍-CBF梗死）。

4.統計學分析

采用SPSS 21.0統計軟件，連續正態分布變量結果均采用均數±標準差表示，應用Kolmogorov-Smirnov檢驗DCE藥代動力學各參數是否符合非正態分布。應用Kruskal-Wallis檢驗分析DCE各參數及按灌注狀態分組后與HT之間的相關性。應用受試者操作特征（ROC）曲線計算Ktrans、rKtrans鑒別HT的靈敏度及特異度，根據約登（Youdan）指數設定參數最佳閾值。P值小于0.05被認為差異具有統計學意義。

結 果

1.DCE參數與HT的關系

39例患者中，7例（17.95%）發生HT，將其歸入HT發生組，其余32例歸入HT未發生組，比較2組間的DCE參數值。結果（表1）顯示，HT發生組rKtrans值、患側Ktrans值均較HT未發生組明顯增高（P=0.044，P=0.045），但HT發生組對側Ktrans值與HT未發生組間無統計學差異（P=0.330）。患側Ktrans、rKtrans與HT之間均存在相關性（r=0.588，P＜0.001；r=0.463，P=0.003）。DCE參數Ktrans、rKtrans與HT的受試者操作特征（ROC）曲線下面積分別為0.942、0.848。患側Ktrans區分HT的閾值為0.019 min－1（靈敏度100%，特異度81.2%，P＜0.001）；rKtrans區分HT的閾值為3.21（靈敏度85.7%，特異度93.7%，P=0.004）。詳見圖1。

表1 HT發生組與HT未發生組間DCE參數K trans比較

圖1 Ktrans與HT之間的ROC曲線

2.梗死灶與非梗死灶間的參數比較

對所有入組病例患側（梗死灶）與對側（非梗死灶）區域的影像學參數進行比較，結果（表2、圖2）顯示，患側Ktrans平均值約為對側區域的2.5倍（P=0.013），患側Ve及Vp較對側均增高（P=0.014，P=0.033），但并未發現患側與對側之間的Kep存在統計學差異（P=0.389）。患側CBF梗死較對側降低（P=0.041），而患側CBF周圍、ΔCBF均較對側升高差異（P＜0.001）。

圖2 典型病例（53歲男性，缺血性腦卒中發病后3 d）病灶側與對側各參數比較

表2 缺血性腦卒中患側梗死灶與對側各參數比較

3.不同灌注狀態間的參數比較

比較高灌注組與非高灌注組之間各灌注參數的差異，結果（表3）顯示，高灌注組患側Ktrans、患側Ve、患側Vp、rKtrans、rVe均較非高灌注組明顯增高（P＜0.05）。

表3 高灌注組與非高灌注組間DCE各參數比較

討 論

基于T1加權成像的DCE-MRI利用藥代動力學模型獲得定量血流灌注圖，是一種新的可反映組織微血管分布及小分子物質進出組織血管間隙的灌注成像技術，其可以提取出反映血供和通透性的參數來評價BBB通透性、新生血管密度和炎癥反應程度［7-9］，這些參數包括對比劑的Ktrans、Ve、Vp及Kep，其中Ktrans指對比劑從血管（血漿）空間滲漏到血管外細胞外空間（EES）的轉運系數，可用以定量測量微血管的通透性，即BBB的通透性。

缺血性腦卒中發生HT（出血轉化）是從微血管損傷開始，BBB遭破壞是HT發生的關鍵步驟。Huang等［10］關于大鼠大腦中動脈閉塞模型的研究顯示，HT發生組Ktrans、Ve均顯著高于HT未發生組；本研究也得到類似結果，HT發生組rKtrans較HT未發生組明顯增高，且HT發生組患側Ktrans值較HT未發生組高3倍多，這提示腦卒中病例中BBB遭嚴重破壞者發生HT的風險更高。此外，卒中后rtPA溶栓治療是發生HT的危險因素之一，既往有研究［2］顯示rtPA治療本身及其所致再灌注損傷是BBB進一步損傷的重要因素，而本研究結果表明，Ktrans、rKtrans均與HT存在良好的相關性，提示rKtrans、Ktrans可作為預測HT的影像標志，可能有助于臨床確定rtPA治療的適應證。

我們在分析患側（梗死灶）及對側（非梗死灶）灌注及BBB變化特點時發現，患側Ktrans、Ve及Vp均較對側增高，顯示缺血性腦卒中患側與對側間的BBB通透性存在差異。該結果與Villringer等［11］的發現一致，后者的研究結果顯示，梗死灶Ktrans值是對側的3倍以上，并且隨時間推移，梗死灶Ktrans進一步增加。

我們在對比高灌注組與非高灌注組間各參數差異時發現，高灌注組患側Ktrans、患側Ve、患側Vp、rKtrans、rVe均較非高灌注組明顯增高，提示BBB破壞在高灌注組表現得更為嚴重。既往的研究顯示，高灌注與BBB破壞、可逆性血管源性水腫及HT等并發癥有關［12］，缺血期及再灌注早期釋放的血管活性物質及隨后發生的氧化應激、BBB破壞共同作用導致高灌注改變［13］。Mansour等［14］構建高灌注動物模型，發現大鼠模型大腦皮質腦血流增加，伊文思藍滲漏顯示高灌注所致BBB損傷，提示缺血性腦卒中發生高灌注損傷病例更容易合并BBB破壞。本研究所觀察到的高灌注病例BBB透過性增高與之前的研究報道相一致。

本研究尚存在一定局限性：①入組樣本數量相對較少，部分病灶體積相對較小，需要進一步擴大樣本量；②本組病例中進行靜脈溶栓治療例數相對較少，治療方式與HT發生的相關性未納入考慮，未來我們將進一步收集并納入接受溶栓、血管內治療等不同再灌注治療的患者，對照分析不同再灌注治療方法對HT的影響。