Forns指數、FIB-4、APRI、GPR對HBV感染合并非酒精性脂肪肝病患者肝纖維化的診斷效能分析

王燕芳，趙 杰，周少英，師艷艷

統計報道，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者逾2億人，其中我國慢性HBV感染人數約占1/3[1]。HBV感染可引起肝纖維化，最終可導致肝硬化及肝細胞癌[2]。一般認為肝纖維化及早期肝硬化若能得到及時有效干預病情存在可逆性，故早期確診肝纖維化尤為重要[3]。目前肝穿刺病理檢查系診斷肝纖維化的金標準，但存在有創性，且有一定的取樣誤差，患者可接受度低[4]。而影像學篩查雖可顯示肝纖維化病灶特點，但對早期肝纖維化不敏感，尚無法替代病理檢查[5]。肝纖維化血清分子生物學診斷目前缺乏統一標準，且肝纖維化病理過程復雜，單個血清標志物受其他因素干擾大，準確性不穩定[6]。現今認可度較高的無創肝纖維化診斷模型主要包括天冬氨酸轉氨酶/血小板比值(APRI)模型[7]、Forns指數模型[8]等。近年也有報道指出，基于4因子的纖維化指數(FIB-4)模型適用于肝纖維化診斷與分期[9]。代倩等[10]認為，新型慢性乙型肝炎谷氨酰轉移酶/血小板比值(GPR)模型可預測嚴重及晚期肝纖維化。故本研究旨在探究Forns指數、FIB-4、APRI、GPR無創模型診斷HBV感染合并非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者肝纖維化的效能。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月—2019年5月我院收治的HBV感染合并NAFLD 106例。入組標準：符合慢性HBV感染診斷標準[11]，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和(或)HBV DNA陽性≥6個月，屬NAFLD；年齡≥18歲；有明確肝穿刺結果；臨床及隨訪資料完善。排除標準：合并慢性阻塞性肺疾病等致外臟器官纖維化疾病者；肝穿刺前1周輸注血液制品、行血液透析或服用影響凝血功能藥物者；患酒精性脂肪肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、血吸蟲肝病、肝癌等全身惡性腫瘤者；合并人類免疫缺陷病毒感染、其他嗜肝病毒感染者；肝硬化失代償期者；伴嚴重心、肺、腎疾病者；近6個月有苦參堿、甘草酸類、甾體激素類、核苷(酸)類藥物服用史者；臨床及隨訪資料缺失者。106例中男65例，女41例；年齡18～73(38.9±10.2)歲；HBV感染病程4～19(12.6±2.7)年；HBV DNA(6.51±1.32)lg copies/ml。

1.2肝穿刺活檢 所有患者排除肝穿刺禁忌證后行肝穿刺活檢，穿刺前排空膀胱，取左側臥位，超聲體表定位，常規消毒、鋪巾，2%利多卡因逐層浸潤麻醉，用16 G肝穿刺活檢針在超聲引導下垂直刺入肝包膜，避開大血管，快速完整取出2條2 cm長肝臟組織，多聚甲醛固定，送病理科檢查，參照Metavir評分系統進行肝纖維化分期[12]。F0期：無纖維化；F1期：匯管區纖維性增大，但無纖維間隔形成；F2期：匯管區纖維性增大，少部分纖維間隔形成；F3期：多數纖維間隔形成，但未見硬化結節；F4期：大部分纖維間隔形成，見硬化結節。F0～F1期定義為非顯著性纖維化，F2～F4期定義為顯著性纖維化。

1.3實驗室檢查 入院次日所有患者抽取空腹外周靜脈血，測定血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、總膽固醇(TC)、外周血小板計數(PLT)及HBsAg水平。并計算Forns指數、FIB-4、APRI與GPR。Forns指數=7.811-3.131×ln PLT(×109/L)+0.781×ln GGT(U/L)+3.467×ln年齡-0.014×TC(mg/dl)。FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2]。APRI=[AST(U/L)/AST(ULN)×100]/PLT(×109/L)。GPR=GGT(U/L)/GGT(ULN)×100/PLT(×109/L)。

2 結果

2.1不同纖維化程度患者臨床特點比較 106例肝纖維化分期F0～F1期76例(非顯著組)，F2～F4期30例(顯著組)，2組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、家族肝病史、體質量指數(BMI)、病程、TC比較差異無統計學意義(P>0.05)；顯著組HBV DNA、ALT、AST、GGT均高于非顯著組，PLT、白細胞計數(WBC)低于非顯著組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 不同纖維化程度的HBV感染合并非酒精性脂肪肝病患者臨床特點比較

2.2不同纖維化程度患者Forns指數、FIB-4、APRI、GPR比較 顯著組Forns指數、FIB-4、APRI、GPR均高于非顯著組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，見表2。

表2 不同纖維化程度的HBV感染合并非酒精性脂肪肝病患者Forns指數、FIB-4、APRI、GPR比較

2.3Forns指數、FIB-4、APRI、GPR預測HBV感染合并NAFLD患者顯著性肝纖維化的效能分析 Forns指數、FIB-4、APRI、GPR中以GPR預測HBV感染合并NAFLD患者顯著性肝纖維化的效能最高，其次為APRI，但4項聯合診斷效能優于單獨診斷，見表3與圖1。

圖1 Forns指數、FIB-4、APRI、GPR預測HBV感染合并NAFLD患者顯著性肝纖維化的受試者工作特征曲線 FIB-4為基于4因子的纖維化指數，APRI為天冬氨酸轉氨酶/血小板比值，GPR為谷氨酰轉移酶/血小板比值，HBV為乙型肝炎病毒，NAFLD為非酒精性脂肪肝病

表3 Forns指數、FIB-4、APRI、GPR預測HBV感染合并NAFLD患者顯著性肝纖維化的效能分析

2.4HBV感染合并NAFLD患者Forns指數、FIB-4、APRI、GPR與肝纖維化分級的關系 Spearman等級相關分析結果顯示，HBV感染合并NAFLD患者Forns指數、FIB-4、APRI、GPR與肝纖維化分級均呈正相關(P<0.01)，見表4與圖2。

表4 HBV感染合并NAFLD患者Forns指數、FIB-4、APRI、GPR與肝纖維化分級的相關性分析

圖2 HBV感染合并NAFLD患者Forns指數、FIB-4、APRI、GPR與肝纖維化分級的相關性散點圖

3 討論

NAFLD系病變主要分布于肝小葉，以肝細胞脂肪變性及脂肪堆積為病理特點，但大部分患者無過量飲酒史的臨床綜合征[13-17]。目前HBV感染合并NAFLD患者逐漸增多，越來越多的證據顯示肝脂肪堆積可能加重肝纖維化進程[18-19]。目前肝纖維化評估主要通過影像學、病理檢查、血清學及無創模型診斷等方式[20]。肝纖維化病理檢查被認為是肝纖維化嚴重程度評估的金標準，但費用高、有創，且檢查結果受病理采樣及醫生主觀因素的影響，不適宜作為早期監測肝纖維化程度的方法[21]。而影像學篩查以超聲為主，其操作簡單、快捷、可重復性好、費用低廉，但對早期肝纖維化的診斷敏感度較低；超聲彈性技術雖可提高肝纖維化檢出率，但受肥胖、肝臟炎癥程度、肝功能及膽紅素等影響大，存在局限性[22]。單一血清標志物受各類因素干擾大，診斷價值不確切[23]。故為提高肝纖維化診斷準確性，多位研究者通過數學模型建立無創肝纖維化診斷模型，為肝纖維化分級提供了一定的理論依據[24-25]。

當前國內HBV感染患者肝纖維化程度評估常用診斷模型包括Forns指數、FIB-4、APRI等[26]。前期研究已證實FIB-4、APRI對各期肝纖維化均有較高的診斷敏感度[27-28]。桑潮等[29]研究發現，FIB-4不僅可預測丙型肝炎發病，還適用于乙型肝炎的診斷。且此兩類無創模型僅需測定AST、ALT、PLT等數據，臨床易獲取，檢測難度低[30]。但關于以上模型用于HBV感染合并NAFLD患者肝纖維化評估價值的研究鮮見報道。本研究按肝組織活檢肝纖維化分級將患者分為非顯著纖維化與顯著纖維化，結果發現顯著組HBV DNA、ALT、AST、GGT均高于非顯著組，PLT、WBC低于非顯著組，提示顯著組HBV病毒載量更高，肝組織受損更嚴重，且伴血細胞計數明顯異常，與張峰等[31]報道結果相似，提示通過以上指標建立無創肝纖維化診斷模型存在一定的科學性。同時我們還發現，顯著組Forns指數、FIB-4、APRI均較非顯著組高，提示以上3種模型均有助于HBV感染合并NAFLD患者肝纖維化分級。進一步行ROC曲線分析發現，以上3種模型中，以APRI預測HBV感染合并NAFLD患者顯著性肝纖維化的效能最高，其次為Forns指數。Forns指數是以PLT、GGT、TC為依據計算肝纖維化程度的無創診斷模型，前期主要用于評估丙型肝炎病毒感染患者肝纖維化程度[32]。近年發現Forns指數對慢性HBV感染患者肝纖維化評估準確性較高[33]。FIB-4最早用于評定人類免疫缺陷病毒與丙型肝炎病毒重疊感染患者肝纖維化程度[34]，近期被證實對NAFLD患者肝纖維化的診斷效能優于超聲[35]。雖Forns指數較FIB-4預測顯著性肝纖維化的效能高，但此模型計算公式復雜，難以在基層醫院推廣。而APRI模型中含AST與PLT指標，可排除由肝炎活動所致轉氨酶水平異常升高引起的波動，較單純肝功能指標預測更具科學性，更能準確評估肝纖維化程度。

GPR為近年來建立的新型無創肝纖維化評估模型，主要通過GGT與PLT評估肝纖維化程度，此2項指標已被證實與HBV感染患者肝纖維化進展有關[36]。本研究采用GPR模型預測慢性HBV感染合并NAFLD患者肝纖維化程度，結果發現顯著組GPR明顯高于非顯著組，提示將其用于肝纖維化診斷具有科學性。進一步行ROC曲線分析，GPR預測顯著性肝纖維化的效能較其他3種模型高，且與肝纖維化分級密切相關，隨肝纖維化程度的加重，GPR逐漸升高，表明新型無創模型GPR有較高的臨床應用價值，用于無創評估HBV感染合并NAFLD患者肝纖維化程度有較高的可行性。我們還發現Forns指數、FIB-4、APRI、GPR均與HBV感染合并NAFLD患者肝纖維化程度有關，隨肝纖維化程度的加重，以上模型數值均升高，提示上述4種模型對肝纖維化病理改變均有較高的敏感度。此外，為驗證聯合模型預測肝纖維化是否存在增益效應，我們展開串聯分析發現，Forns指數、FIB-4、APRI、GPR聯合診斷可提高預測顯著性肝纖維化的準確性。因此我們建議在單項模型無法確診肝纖維化時可聯合其他模型進行聯合篩查，以提高肝纖維化檢出率。

綜上，Forns指數、FIB-4、APRI、GPR均可較好地預測HBV感染合并NAFLD患者顯著性肝纖維化的發生，其中以GPR預測效能最高，4種檢測模型與患者肝纖維化分級均有較高的相關性。但無創檢查仍無法完全替代肝組織活檢作為肝纖維化診斷的首選，故對無創模型單獨或聯合診斷仍無法確定是否存在肝纖維化的患者仍需行肝組織活檢。