蟲類藥聯合貝前列素治療下肢動脈硬化閉塞癥效果及安全性觀察

張 鶴，張花平，張 楠，張 凱，李浩杰

動脈硬化閉塞癥(ASO)發病機制為受累血管內皮細胞、脂肪組織、纖維蛋白物質及組織碎片等黏附聚集，血管內膜或中層異常增生，血管壁變硬，彈性降低，管腔狹窄，造成肢體動脈狹窄或閉塞，病變肢體血液供應不足，引起下肢發涼、夜間靜息痛、間歇性跛行乃至形成破潰或壞死。ASO早期僅表現為下肢發涼怕冷，不易被發現，后期壞死可能造成截趾或截肢，嚴重影響患者生活質量。調查顯示，ASO是目前最常見的中老年人外周血管閉塞性疾病，我國60歲以上人群發病率為8.3%～18.0%。目前ASO以外科手術、介入治療為主，可改善肢體缺血，但術后再狹窄和遠期通暢率難以保證，且易誘發心腦血管不良事件，且費用高，難以全面推廣。而部分患者選用阿司匹林、他汀類等藥物保守治療效果一般。蟲類藥攻竄經絡，活血化瘀、通絡止痛，治療下肢缺血或閉塞性疾病效果顯著。基于此，本文選取我院收治的ASO患者采用蟲類藥聯合貝前列素治療，觀察其療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年11月—2020年11月就診于石家莊市中醫院脈管科的90例ASO，其中男58例，女32例；病程1～10(5.2±1.7)年。納入標準：符合ASO診斷標準[1]；年齡40～70歲，有自主行為能力；無嚴重心、腦、肝、腎等臟器疾病；簽署本研究知情同意書。排除標準：過敏體質，對本研究使用藥物過敏或可能過敏者；合并嚴重肝、腎功能障礙性疾病及惡性腫瘤者；患有精神障礙性疾病不能配合治療者；正在參與其他藥物試驗者；近期患出血性疾病者。剔除和脫落標準：患者治療依從性差，影響有效性評價者；治療過程中出現嚴重不良反應或病情進展，不宜繼續治療者；未按規定治療或資料欠缺者；自行退出研究者。90例根據治療方法的不同分為觀察組和對照組各45例。2組性別、年齡、病程等基礎資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均予糖尿病、高血壓病、高脂血癥等基礎疾病治療，同時予阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20171021)100 mg每日1次口服，阿托伐他汀(北京嘉林藥業股份有限公司生產，國藥準字H20093819)20 mg每日1次口服；并囑嚴格戒煙戒酒，適當鍛煉及行按摩等基礎治療。對照組在此基礎上加用貝前列素(北京泰德制藥股份有限公司生產，國藥準字H20083598)40 g每日3次口服；觀察組在對照組基礎上聯合蟲類藥，將地龍1 g、穿山甲1 g、土鱉蟲1 g、蜈蚣1 g、全蝎1 g、山藥3 g、三七粉2 g打粉裝入膠囊，每日一劑。2組均治療4周。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效：顯效：治療后臨床癥狀總積分/治療前臨床癥狀總積分值<0.3；有效：治療后臨床癥狀總積分/治療前臨床癥狀總積分值為0.3～0.6；改善：治療后臨床癥狀總積分/治療前臨床癥狀總積分值為0.6～0.9；無效：治療后臨床癥狀總積分/治療前臨床癥狀總積分值為0.9～1.0[2]。總有效率=(顯效+有效+改善)例數/總例數×100%。

1.3.2踝肱指數(ABI)：比較2組治療前后ABI值。患者平臥于硬板床上，氣袖置于雙上臂及雙足部，用多普勒聽診器探測脛后動脈及肱動脈收縮壓數值，比值即為ABI值。

1.3.3間歇性跛行距離：比較2組治療前后間歇性跛行距離。從開始行走到出現疼痛的這段距離稱為間歇性跛行距離。

1.3.4血流動力學指標：治療前后采用SEQUOI-A512型診斷儀檢測2組腘動脈最大血流速度、足背動脈血流量、脛后動脈血流量。

1.3.5血脂和血清炎性因子：治療前后抽取2組晨起空腹肘靜脈血，用日本奧林巴斯AU400型全自動生化分析儀測量低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)水平。

1.3.6不良反應：記錄2組治療期間腹瀉、皮下出血及血小板減少等不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 治療后觀察組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 下肢動脈硬化閉塞癥2組臨床療效比較[例(%)]

2.2ABI比較 治療后,2組ABI均較治療前升高，且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 下肢動脈硬化閉塞癥2組治療前后ABI比較

2.3間歇性跛行距離比較 治療后，2組間歇性跛行距離均較治療前延長，且觀察組較對照組明顯延長，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 下肢動脈硬化閉塞癥2組治療前后間歇性跛行距離比較

2.4血流動力學指標比較 治療后，2組腘動脈最大血流速度、足背動脈血流量及脛后動脈血流量均較治療前改善，且觀察組上述指標優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 下肢動脈硬化閉塞癥2組治療前后血流動力學指標比較

2.5血脂和血清炎性因子比較 治療后，2組LDL-C、TC、hs-CRP、IL-6水平較治療前下降，且觀察組上述指標降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 下肢動脈硬化閉塞癥2組治療前后血脂指標和炎性因子水平比較

2.6不良反應比較 治療期間，2組腹瀉、皮下出血、血小板減少不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 下肢動脈硬化閉塞癥2組治療期間不良反應比較[例(%)]

3 討論

ASO是在動脈粥樣硬化基礎上形成的下肢缺血性疾病，不僅影響下肢功能，還可因形成壞疽難以愈合導致殘疾甚至威脅患者生命。該病與心腦血管缺血性疾病發病機制相同。改善下肢缺血的最直接辦法是血管重建，但臨床選擇血管重建手術的患者不足50%，使得藥物治療仍為目前治療ASO的重要手段[3]。造成上述結果的原因有二，一是介入手術對患者血管要求較高，ASO患者下肢血管病變范圍較廣，常為節段性狹窄閉塞，且多數無合適的流出道，只有閉塞血管較少且流出道合適的患者行介入手術效果會相對理想；二是外科手術會造成心肌梗死、腦梗死等并發癥，且術后需口服抗血小板聚集、抗凝等藥物，另外支架處血管可能再次狹窄閉塞或形成下肢動脈血栓。

ASO屬中醫“脫疽”“脈痹”范疇。《諸病源候論》有云：“脈痹，則血凝不流”。陳堃昊和張宏文[4]認為本病病機以氣滯血瘀為主，治療應以活血化瘀、溫經通絡為主，并注重運用蟲類藥。我院著名脈管病專家梁國豐教授擅用穿山甲治療“久病多瘀”的脈管病。從蟲類藥“毒-瘀”角度分析，蟲類藥多有毒性，毒性入絡較強，專治“瘀”證。地龍提取物能擴張微血管，改善微循環，防止血栓形成[5]；全蝎可抗凝降脂、鎮痛、抗血栓形成[6]；蜈蚣可解除血管痙攣，改善血管內皮功能，降低血脂、血液黏稠度及血壓[7]；土鱉蟲具有抗凝血、調節血脂、保護血管內皮細胞等作用[8]；穿山甲可活血消癥，消腫排膿，搜風通絡[9]。貝前列素作用于血管平滑肌細胞內的前列環素受體，通過促進環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷生成，抑制Ca2+通道，是一種與前列環素藥理作用類似的活性藥物，可抑制血小板聚集和血小板黏附，擴張血管、增加血流量，提高安靜時組織內氧分壓，對于ASO患者血流量不足具有明顯的治療作用。本研究顯示，治療后觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義；且治療期間，2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義。表明蟲類藥聯合貝前列素治療ASO臨床效果好，且安全性佳。

雙下肢多普勒超聲可通過檢測腘動脈最大血流速度、足背動脈及脛后動脈血流量，進一步明確病變位置及程度，且無痛安全[10]。ABI為ASO的有效初篩指標[11]。本研究顯示，治療后2組ABI、腘動脈最大血流速度、足背動脈及脛后動脈血流量和間歇性跛行距離均有所改善，且觀察組上述指標明顯優于對照組。說明蟲類藥聯合貝前列素治療可改善ASO患者下肢血流量，升高ABI，增加患者間歇性跛行距離，效果明顯優于單用貝前列素。

ASO患者血液具有“濃”“黏”“聚”“凝”的特點，表現為患者LDL-C、TC偏高[12]。血清hs-CRP是組織發生炎癥反應的標志物。hs-CRP參與了終末協調復合物誘導下動脈粥樣硬化病變的初期階段，其水平可提示動脈粥樣硬化程度[13]。Clearfield[14]研究結果表明，hs-CRP可預測動脈血管不良事件，對于臨床判斷動脈粥樣硬化病變預后具有參考意義；ASO患者血管內膜存在反復持續的炎癥反應。hs-CRP通過以下過程參與ASO的發生發展，一是直接作用于動脈血管內膜補體系統，引起免疫炎癥反應，損傷動脈內膜；二是降低血管內皮細胞合成一氧化氮功能，加快Ca2+釋放，增高細胞膜通透性，損傷動脈血管壁尤其是中膜層，促發血管壁炎癥反應；三是促進動脈血管內皮細胞釋放IL-6,誘導內膜巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白(LDL)，使得LDL沉積聚集，形成動脈粥樣硬化斑塊[15]。hs-CRP可以作為反映ASO程度的參考指標，可評估患者病情變化及預后[16]。LDL在血管內被氧化后聚積在動脈血管壁上，逐漸形成動脈粥樣斑塊[17]。本研究顯示，治療后2組LDL-C、TC、hs-CRP、IL-6水平較治療前下降，且觀察組上述指標降低更明顯，差異有統計學意義。提示蟲類藥聯合貝前列素治療能有效改善ASO患者血管內皮狀態，保護血管內膜，減少炎性因子的生成及動脈粥樣硬化的發生。

綜上所述，蟲類藥聯合貝前列素治療可改善ASO患者血脂情況，降低炎性因子水平，增加下肢血流量，延長間歇性跛行距離，具有較好的臨床效果及安全性。