經(jīng)皮125I植入聯(lián)合化療在中晚期非小細胞肺癌治療中的應用及對CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的影響*

張消，司小敏，焦婉，代曉強，毛維

（咸陽市中心醫(yī)院腫瘤三科，陜西咸陽712000）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是我國常見惡性腫瘤之一，占全部肺癌患者的80%以上，發(fā)病率高，近年來呈逐年上升趨勢[1]。NSCLC 起病隱匿，患者確診時多已中晚期，失去最佳手術時機，同步放化療成為其主要治療手段，但由于老年患者耐受力差，且易出現(xiàn)免疫抑制，部分患者治療效果不理想[2]。經(jīng)皮放射性碘125 粒子（125I）植入術屬于近距離放療方法，可在腫瘤內部產(chǎn)生局部高劑量區(qū)而靶向殺傷癌細胞，同時對病灶周圍正常組織殺傷力很低，近年來已成功用于NSCLC 的治療，取得良好效果[3-4]。目前，關于125I植入術聯(lián)合化療對中晚期NSCLC 治療效果及免疫功能影響的研究較少，因此，本研究觀察125I植入術聯(lián)合化療對78例中晚期NSCLC患者的臨床療效及其對外周血T淋巴細胞亞群表達的影響，并與接受同步放化療的42 例患者進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月咸陽市中心醫(yī)院收治的中晚期NSCLC 患者120 例。其中，男性66 例，女性54例；年齡42～75歲，平均（66.90±9.47）歲。根據(jù)治療方案將患者分為研究組78例（經(jīng)皮125I植入聯(lián)合化療）和對照組42 例（同步放化療）。納入標準：①符合NSCLC 診斷標準[5]，且經(jīng)病理檢查確診；②TNM 分期為Ⅲb、Ⅳ期；③卡氏評分>60 分，預計生存期>6 個月；④簽署知情同意書。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤；②合并肝腎及其他重要臟器功能障礙；③合并嚴重肺部感染或全身性感染；④合并血液系統(tǒng)疾病或全身性免疫系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 治療方案研究組接受經(jīng)皮125I 植入術聯(lián)合化療：患者術前采用螺旋CT 掃描（德國Siemens 公司），獲得圖像傳入放射性粒子治療計劃系統(tǒng)（北京科霖恩生物科技有限公司），計算處方劑量110～140 Gy時所需125I粒子數(shù)目及活度。患者局部麻醉，仰臥或俯臥位，CT 引導下掃描定位，以腫瘤中心平面為起點，每間隔1 cm布植入針（美國MED-TEC公司），深度為穿過腫瘤中心近邊緣0.5 cm；再次CT 掃描定位，植入槍植入125I 粒子[1 顆/（1.0～1.5 cm3），國產(chǎn)放射性125I 粒子源，半衰期60.2 d，活度0.6 mCi，組織穿透距離0.7 mCi]，植入完畢后即刻CT掃描，輸入治療計劃系統(tǒng)進行粒子重建、劑量驗證，若有遺漏立即補植粒子。經(jīng)皮125I 植入術后3～7 d，無并發(fā)癥后開始實施NP 化療方案：第1 天及第8 天靜脈滴注長春瑞濱，25 mg/m2；第1～3 天靜脈滴注順鉑25～30 mg/m2；28 d 為一個治療周期，共治療2 個周期。對照組接受同步放化療：患者采用螺旋斷層外放療，照射劑量60～70 Gy/30次（6 MV-X照射能量），共治療6～7周；化療方案、療程同研究組。

1.2.2 T 淋巴細胞亞群檢測兩組分別于治療前、治療結束后取外周靜脈血5 ml，置于抗凝管中混勻，采用全血免洗法，于EPICSXL 型流式細胞儀（美國Beckman Coulter 公司）檢測，抗體購自美國Immuno Tech 公司，每個樣本檢測5 000 個細胞，計算T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，并計算治療前后差值（治療后-治療前）。

1.2.3 隨訪及療效評估所有患者化療結束2 個月后復查CT，參照實體腫瘤療效評定標準[6]判定臨床療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），計算總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.3 觀察指標

①患者基線資料；②研究組粒子植入及并發(fā)癥情況；③研究組與對照組的臨床療效；④研究組與對照組外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及治療前后的差值比較；⑤研究組與對照組不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料的比較

兩組患者性別、年齡、病灶部位、腫瘤直徑、病理類型、臨床分期及治療前卡氏評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

2.2 研究組粒子植入情況及并發(fā)癥

粒子植入情況：91.03%（71/78）患者插入粒子的分布符合術前放射性粒子治療計劃系統(tǒng)模擬劑量分布，78 例患者共植入2 147 顆，每個患者19～53 顆，平均27.53顆；7例患者比計劃植入數(shù)量少3～5顆，5例無法補種，2 例術后即刻補種。并發(fā)癥：氣胸24 例（30.77%），其中16例（20.51%）少量氣胸自愈，8例（10.26%）大量氣胸行胸腔閉式引流后痊愈；肺內滲血22 例（28.21%），其中12 例（15.38%）咯血，常規(guī)止血藥物治療后癥狀消失；發(fā)熱15 例（19.23%）；粒子移位2例（2.56%）；圍術期均無死亡病例。

2.3 兩組患者臨床療效的比較

兩組患者臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），研究組有效率高于對照組。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.4 兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及治療前后的差值比較

兩組患者治療后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及治療前后的差值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），研究組高于對照組；兩組患者治療后外周血CD8+及治療前后的差值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及治療前后的差值比較 （±s）

表3 兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及治療前后的差值比較 （±s）

組別CD3+/%CD4+/%研究組治療前25.06±4.22治療前57.82±5.44治療后69.54±5.87治療前后的差值11.72±7.20治療后36.47±5.52治療前后的差值11.41±6.81對照組t 值P 值25.17±4.19 0.137 0.892 57.21±5.15 0.597 0.552 60.22±5.47 8.492 0.000 3.01±0.90 7.792 0.000 29.20±4.88 7.158 0.000 4.03±1.06 6.965 0.000組別CD8+/%CD4+/CD8+研究組治療后24.05±4.59治療前24.89±4.03治療前后的差值-0.84±0.32治療前1.01±0.30治療后1.52±0.23治療前后的差值0.51±0.07a對照組t 值P 值24.19±4.02 0.166 0.869 24.72±4.16 0.218 0.828-0.73±0.30 1.835 0.069 1.02±0.31 0.172 0.864 1.21±0.20 7.361 0.000 0.19±0.04 27.191 0.000

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

兩組患者胃腸道反應、粒細胞減少及放射性食管炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者放射性肺炎發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），研究組低于對照組。見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

NSCLC 屬于臨床病死率較高的惡性腫瘤之一，發(fā)病原因多種多樣，如吸煙、工業(yè)污染、遺傳因素等均是導致其發(fā)生的危險因素，早期確診并實施有效治療手段對疾病預后至關重要[7-8]。臨床中約半數(shù)NSCLC 患者確診時已中晚期，且多伴心、腦血管基礎疾病，失去手術時機，因此，臨床對中晚期NSCLC 患者治療的目的在于提高局部控制率，控制病灶遠處轉移，以最大限度地延長患者生存期。研究顯示[9]，部分接受同步放化療的中晚期NSCLC患者近遠期療效不理想，患者往往因不能耐受毒副作用而選擇放棄治療，因此亟需尋找新的治療策略改善患者預后。

傳統(tǒng)體外放療多為短時間分次進行，僅對處于M期癌細胞有較好殺傷效果，對其他時相的細胞殺傷效果不佳，且一旦超過機體耐受劑量，則可能導致嚴重并發(fā)癥，不利疾病預后[10]。125I 植入術屬于局部放射療法，對于老年尤其是伴有多種基礎疾病無法承受體外放療的患者，臨床應用價值高[11]。125I 植入屬于局部放療手段，通過精確地放置放射性粒子，可持續(xù)發(fā)射γ 射線破壞處于不同時相的癌細胞。研究發(fā)現(xiàn)，125I 植入治療惡性腫瘤可將照射劑量提升至200 Gy 或更高，遠高于傳統(tǒng)外放療高劑量區(qū)，克服傳統(tǒng)放療照射劑量有限、對正常組織殺傷較大的缺點，局部控制效果好[12]。本研究化療前應用125I 植入術治療，圍術期并發(fā)癥較少，無死亡病例；聯(lián)合化療后臨床總有效率高于同步放化療患者，提示經(jīng)皮125I 植入聯(lián)合化療可有效治療中晚期NSCLC。

腫瘤患者普遍處于免疫抑制狀態(tài)，主要表現(xiàn)為淋巴細胞各亞群比例失調及功能異常，使腫瘤細胞逃避宿主的免疫監(jiān)視[13]。CD3+T淋巴細胞可反映機體免疫功能，根據(jù)CD3+T 淋巴細胞表面分子不同可分為CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴細胞，前者可通過分泌細胞因子而激活抗原免疫反應狀態(tài)，后者具有抑制CD4+T淋巴細胞功能及細胞毒作用，兩者共同維持機體免疫平衡狀態(tài)[14-15]。同步放化療在殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織細胞及T 淋巴細胞均有殺傷作用，125I 植入術應用粒子治療計劃系統(tǒng)預先精確放射范圍，在保證腫瘤靶區(qū)域輻射劑量的同時，又對周圍組織損傷較小，有助于改善機體免疫功能[16]。本研究應用經(jīng)皮125I 植入聯(lián)合化療治療后患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及治療前后的差值明顯高于同步放化療患者，說明該治療方法有助于機體免疫功能的改善。此外，本研究中治療前后外周血CD8+及差值無明顯變化，CD8+細胞屬于抑制性T淋巴細胞，治療前后無明顯變化的原因可能為放化療或經(jīng)皮125I 植入治療對機體免疫應答無明顯損害。此外，經(jīng)皮125I 植入可有效縮小放療靶區(qū)，降低放射性損傷[17]。本研究中研究組放射性肺炎發(fā)生率低于對照組，提示經(jīng)皮125I植入聯(lián)合化療可減少不良反應。

綜上所述，經(jīng)皮125I 植入聯(lián)合化療可有效治療中晚期NSCLC，可明顯改善患者免疫功能，減少不良反應，值得臨床借鑒。在進一步的研究中，應延長隨訪時間，以觀察經(jīng)皮125I 植入聯(lián)合化療對患者遠期療效的影響，為臨床提供更多參考。