腦白質病變患者腦結構網絡小世界屬性與認知功能障礙關系的彌散張量成像研究

王金芳，石慶麗，陳紅燕，王詩男，姚靜璠，馮麗，張玉梅

1.長江航運總醫院·武漢腦科醫院，湖北武漢市 430010；2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院，北京市 100070

認知功能障礙是腦白質病變(white matter lesions,WMLs)的早期癥狀，起病隱匿，進展緩慢，最終可導致癡呆。目前認知功能障礙診斷主要依賴于患者及家屬主訴，往往因患者不能配合或文化程度與認知量表難易程度不匹配而造成誤診。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)提供了一種安全、無創的影像學檢查手段[1]。DTI 通過定量分析水分子在不同方向上擴散的各向異性，顯示神經纖維走向和受損情況，提供微觀結構、膜滲透性等方面的信息[2]。常用的參數包括平均擴散系數、各向異性分數、彌散系數、徑向彌散系數等[3]。

既往關于腦白質病變的DTI 研究較少涉及白質網絡拓撲結構的改變。利用擴散張量成像數據，基于圖論方法對WMLs患者腦結構網絡進行定量研究有重要價值。已有研究者描述了輕度認知障礙[4]和阿爾茨海默病[5-6]患者腦網絡的拓撲特性。認知障礙患者存在整合網絡破壞[7]。

無論活動或休息狀態，大腦結構和功能網絡均存在“小世界”特征[8]。小世界網絡是一種高效的網絡信息處理模型，其特點是具有最小的最短路徑長度及最大的網絡聚集系數，能以最小成本實現最大網絡信息處理速度[9]。目前，基于靜息態功能磁共振評估全腦網絡小世界屬性改變與疾病關系的研究被應用于阿爾茨海默病、多發性硬化、雙向情感障礙、創傷性腦損傷和癲癇等疾病[10-12]。

本研究基于DTI，分析WMLs 患者腦結構網絡小世界屬性及其與認知障礙嚴重程度的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016 年1 月至2017 年12 月，北京天壇醫院門診缺血性WMLs 患者48 例作為患者組，社區招募年齡、性別及受教育程度匹配，腦MRI正常，認知正常的志愿者36例為對照組。

所有患者符合WMLs 神經影像學診斷[13]，均由兩名影像科專業人員觀察腦MRI，Fazekas 評分[14]≥1 分為WMLs。

納入標準：①年齡50～80 歲；②右利手；③無心臟起搏器、神經刺激器、人工金屬心臟瓣膜、體內順磁性金屬異物植入，無嚴重幽閉恐怖癥、重度高熱等MRI采集禁忌癥，能配合完成MRI檢查；④漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)[15]評分＜8 分，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評分[16]≤7 分；⑤哈金斯基缺血量表[17](Hachinski Ischemic Scale,HIS)≥7 分；⑥未服用影響認知功能的藥物；⑦無影響神經心理檢查的疾病，如聽力、視力嚴重障礙，失語，優勢側偏癱等；⑧簽署知情同意書。

排除標準：①精神病史、先天精神發育遲緩；②符合阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病等神經系統變性引起的認知功能障礙；CT/MRI 檢查提示孤立關鍵部位大面積梗死、陳舊性腦梗死、腦微出血灶、皮質萎縮等其他腦血管病或大血管病等；③有其他病因導致的癡呆，如中樞神經系統創傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等；④有頭部外傷、癲癇史，特殊藥物服用史；過去6 個月內確診為酒精或藥物依賴；⑤嚴重內科疾病，如心、肺、肝、腎功能障礙，重度內分泌、感染性、中毒性腦病，嚴重胃腸道疾病，腫瘤等。

脫落標準：①未完成MRI掃描或掃描過程中頭動＞3 mm，影響圖像效果；②研究過程中病情變化，或未完成認知功能量表評分。

本研究經首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會審查通過(No.KYSB2016-023)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集所有被試的個人基本信息，包括年齡、性別、受教育年限等，詳細詢問被試的吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、脂蛋白代謝紊亂等相關臨床基本信息。

1.2.2 神經心理量表評價

由經過專業培訓的神經內科醫生在安靜、無外界干擾的房間進行認知功能評價。采用簡易精神狀態檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)[18]和北京版蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)[19]進行總體認知功能篩查；對有認知障礙的患者，使用臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)[20]評定認知障礙嚴重程度。參照美國國立精神病與卒中研究所/瑞士神經科學研究國際協會的血管性癡呆(vascular dementia,VaD)診斷標準[21]，將患者分為血管性認知功能障礙非癡呆組(vascular cognitive impairment non-dementia,VCIND)和VaD組。

VCIND 組：MRI 符 合WMLs 表 現，CDR=0.5分，MMSE ＜24 (初中及以上，受教育年限＞6 年)/20(小學，受教育年限≤6 年)/17 (文盲)分，MoCA ＜26分。

VaD 組：MRI 符合WMLs 表 現，CDR ≥1 分，MMSE ＜24(初中及以上)/20(小學)/17(文盲)分，Mo-CA ＜26分。

VCIND 組和VaD 組各有1 例因嚴重腦萎縮被排除，最終VCIND 組30 例，VaD 組16 例完成研究。三組間性別、年齡、受教育程度、體質量指數和血管相關慢性病發病率無顯著性差異(P＞0.05)。患者組MMSE 和MoCA 評分顯著低于對照組(P＜0.001)。見表1。

表1 各組間一般資料比較

1.2.3 影像學數據采集與處理

采用3.0 T 超導型磁共振成像系統(德國西門子公司)采集數據。被試仰臥于檢查床上，頭部固定，掃描期間保持平靜、清醒，不進行思考等活動。

采用單次激發彌散加權回波平面成像脈沖序列，TR 4900 ms，TE 93 ms，擴散敏感系數b 值1000 s/mm2和0 s/mm2，b 值1000 s/mm2的擴散敏感梯度方向20 個，b 值0 s/mm2只采集單幅無彌散張量圖像，層厚4 mm，層間隔4 mm，矩陣128×128，視野1380×1380 mm。

所有影像學數據由專業人員進行后處理。數據預處理使用PANDA 軟件包(http://www.nitrc.org/projects/panda/)完成[22]。

定義網絡節點和邊后，進行二值網絡分析。如果兩個區域間的纖維數＞3，則網絡邊為1，否則為0。構成由90×90 對稱矩陣表示的二進制網絡。網絡效率分為全局效率和局部效率，分別反映信息在網絡整體和局部的傳遞能力。小世界網絡與其相應的隨機網絡和規則網絡相比，同時具有較高的全局效率和局部效率，被認為是一種優化的拓撲結構。

采用GRETNA 軟件[23]對網絡矩陣進行Small World 分析，參數包括聚類系數(Cp)和最短路徑長度(Lp)。小世界屬性[24]分析采用Watts 等[25]的定義：如果網絡相對于隨機網絡具有較大的標準化聚類系數γ 和近似標準特征路徑長度λ，即同時滿足γ ＞1 且λ ≈1，或小世界屬性值(σ)=γ/λ ＞1，則該網絡具有小世界特性，σ越大，網絡的小世界屬性越強。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據處理。一般資料中的計量資料服從正態分布，以()表示，組間比較采用單因素方差分析。計數資料以頻數表示，組間比較采用χ2檢驗。三組間小世界參數比較采用單因素方差分析。以性別、年齡和受教育程度作為控制變量，小世界參數值與MocA和MMSE評分進行Pearson相關分析。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 腦結構網絡分析

患者組和對照組DTI 腦結構網絡均符合小世界特征。患者組全局效率、局部效率、Lp、Cp 均發生改變(P＜0.05)，小世界屬性γ、λ 和σ明顯改變(P＜0.01)。見表2。

表2 各組間腦網絡參數比較

2.2 相關性分析

小世界屬性值均與MoCA 總分相關(P＜0.05)，與MMSE總分無顯著性相關(P＞0.05)。見表3。

表3 腦結構網絡小世界屬性值與認知功能評分的相關性

3 討論

本研究顯示，基于DTI 構建的WMLs 患者腦結構網絡具有明確小世界特征，與之前的研究一致[26]；但其小世界屬性發生改變；小世界屬性值與臨床認知功能評分相關，小世界屬性越強，認知功能越好。

人腦被認為是一個復雜而高效的神經網絡，具有高效信息處理能力[27-28]。這種拓撲結構與認知功能有關[29-30]。本研究顯示，WMLs 癡呆患者Lp 更長，全局效率更低。

Lp 是對不同皮質區域間進行信息處理的一種度量[31]。大腦區域之間的信息交互是認知過程的基礎[32]。WMLs 癡呆患者Lp 更長，提示信息處理環路受到干擾。全局效率是度量網絡中信息傳輸和綜合處理能力的指標。WMLs 癡呆患者全局效率下降，提示WMLs導致腦結構網絡信息傳輸障礙。

一項對老年人的研究發現[33]，小世界屬性降低與接受刺激的神經元敏感性降低有關。WMLs 會對信息傳輸和功能集成之間的最優平衡產生負面影響[34]。WMLs 患者小世界屬性降低，可能與白質損傷導致局部網絡連接中斷有關。網絡在局部專門化和全局集成之間進行優化平衡時，表現為小世界拓撲結構[35]。WMLs 患者腦結構網絡發生重組，失去最優信息處理能力[36]。

認知功能障礙與許多因素相關，包括較低的連接度、較低的全局和局部效率、較長的絕對路徑長度和較低的小世界屬性等[37]。本研究顯示，WMLs 患者MoCA 評分與小世界網絡屬性參數相關，患者小世界特征越低，認知功能評分越差。本組WMLs 患者MMSE 評分大致正常，對認知障礙篩查敏感性偏低，與小世界屬性值相關性不顯著；間接提示小世界屬性改變可作為WMLs患者認知功能障礙的敏感評價指標之一。

綜上所述，本研究發現，WMLs 患者腦結構網絡小世界屬性降低，小世界屬性降低與總體認知功能降低相關，推測腦結構網絡效率下降可能是WMLs相關認知功能障礙的病理基礎。

本研究尚有一定局限性，還需結合腦功能網絡共同分析，從而建立腦網絡變化與認知功能的完整關系；本研究以認知功能障礙嚴重程度進行分組，可能存在腦白質結構損傷程度的偏倚；且未對局部區域網絡進行分析。未來需進一步增加樣本量，開展更為全面的、臨床認知與影像學白質損傷程度相結合的分層研究，多維度探究WMLs 患者腦網絡與認知功能的關系。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。