丁苯酞注射液治療急性腦梗死患者的效果及安全性的meta 分析

孟維閃 蘭 瑞 王保奇

1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院，河南鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院腦病科，河南鄭州 450000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是由多種原因引起的腦組織局部血液供應不足，導致腦組織缺血缺氧，變性壞死，從而產生神經功能缺損的表現[1]，其歸屬于中醫“中風”的范疇，世界上目前超過1.04 億人患有中風后遺癥[2]。在我國，ACI 的1 年病死率為14.4%～15.4%，致死/殘疾率為33.4%～33.8%。所以應早期治療，最大限度地減輕功能殘疾，改善預后[3]。丁苯酞，常溫下是淡黃色油狀液體，其注射液于2009 年正式進入臨床，具有增加半暗帶區腦血流量、抑制神經元凋亡、抑制炎癥反應等作用，可改善ACI導致的神經功能缺損[4]。經檢索，關于丁苯酞注射液治療ACI 既往的系統評價，多發表的時間過于久遠，未及時更新最新的研究，且多為描述丁苯酞膠囊的研究，結局指標局限于神經功能的修復，研究存在諸多局限性。因此，本研究納入近5 年的最新隨機對照研究（RCT），側重于研究丁苯酞注射液對ACI 患者血管內皮功能的影響，旨在為丁苯酞注射液在ACI 的治療中提供更為細致的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

中文檢索詞以“丁苯酞注射液、急性腦梗死、隨機對照、RCT”，英文檢索詞為“Butylphthalide injection、Stroke、Randomized controlled”，檢索的中文文獻數據庫有CBM、CNKI、Wanfang Data、VIP，英文數據庫包括Embase、PubMed。檢索時限為2015 年1 月—2020 年10 月。

1.2 納入標準

（1）研究設計：RCT。（2）研究對象：符合《各類腦血管病診斷要點》中對于腦卒中的診斷標準[5]或其他公認的診斷標準，明確診斷為ACI。（3）干預措施：治療組采用丁苯酞注射液+常規治療，對照組采用常規治療（如降壓/降脂/降糖/抗血小板聚集的口服藥）。（4）結局指標：①臨床有效率，療效的評定標準參照《中國缺血性卒中風險評估量表使用專家共識》[6]；②美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）[7]；③日常生活活動能力Barthel 指數量表（Barthel index，BI）[8]；④血管內皮生長因子（VEGF）；⑤血栓素A2（TXA2）；⑥不良反應。納入研究中至少有其中的一項結局指標。

1.3 排除標準

①重復發表；②數據缺失。

1.4 資料提取與文獻質量評價

由2 名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，然后比較篩選結果，如有分歧則由第3 位研究者討論決定是否將其納入。由2 名研究者獨立對納入文獻進行資料提取，包括患者基本信息、干預措施、結局指標等，采用Cochrane 評分手冊Handbook 5.1 的偏倚風險評估工具以及改良Jadad 量表對納入的文獻進行質量評價。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4 軟件進行數據分析。計量資料資料采用均數差（mean difference，MD），計數資料用相對危險度（relative risk，RR）表示。用I2值檢驗研究之間異質性，若I2＜50%且P ＞0.1 認為異質性較低，采用固定效應模型；若I2＞50%，或P ≤0.1 則認為異質性較高，采用隨機效應模型。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經初步檢索獲取到的相關文獻850 篇，逐步進行篩選，最終納入12 項研究[9-20]。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本情況

納入12 篇文獻[9-20]，共1291 例患者，治療組647 例，對照組644 例，所有文獻治療組和對照組基線描述均具有可比性（P >0.05）。各項結局指標的評價標準一致。文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 文獻質量評價

納入的研究中4 項[12-14,16]采用了隨機數字表法，其余研究未描述具體的隨機方法。有2 項研究采用了盲法，其中1 項采用了單盲[18]，1 項研究采用三盲[13]。本研究納入文獻質量較高，經Jadad 量表評分后得出，5 項為高質量研究[12-14,16,18]，1 項研究為5 分[13]。偏倚風險評價見圖2。

圖2 偏倚風險評價圖

2.4 meta 分析結果

2.4.1 丁苯酞注射液對臨床療效的影響 共6 項研究[9,10,12,14,18,20]，484 例患者，異質性檢驗示異質性較低（I2＜50%，P ＞0.1），故選擇固定效應模型進行meta分析。結果顯示：治療組臨床療效優于對照組，差異具有統計學意義[RR=1.25，95%CI（1.16，1.35），P ＜0.000 01]。見圖3。

圖3 丁苯酞注射液對臨床療效的影響

2.4.2 丁苯酞注射液對NIHSS 評分的影響 共8 項研究[9,11-14,16,18-19]，共720 例患者，異質性檢驗示存在異質性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用隨機效應模型進行meta 分析。meta 分析顯示：治療組NIHSS 評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.76，95%CI（-3.75，-1.76），P ＜0.000 01]。見圖4。

圖4 丁苯酞注射液對美國國立衛生院神經功能缺損評分的影響

2.4.3 丁苯酞注射液對BI 評分的影響 共7 項研究[9,12-14,16,18-19]，共602 例患者，異質性檢驗示存在異質性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用隨機效應模型進行meta分析。meta 分析顯示：治療組BI 評分高于對照組，差異有統計學意義[MD=10.08，95%CI（6.26，13.90），P ＜0.000 01]。見圖5。

圖5 丁苯酞注射液對日常生活活動能力Barthel 指數量表評分的影響

2.4.4 丁苯酞注射液對VEGF 的影響 共3 項研究[15,17,18]，223 例患者，異質性檢驗示存在異質性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用隨機效應模型進行meta 分析。meta 分析顯示：治療組VEGF 低于對照組，差異有統計學意義[MD=-88.18，95%CI（-140.62，-35.73），P=0.001]。見圖6。

圖6 丁苯酞注射液對血管內皮生長因子的影響

2.4.5 丁苯酞注射液對TXA2 的影響 共2 項研究[15,17]，145 例患者，異質性檢驗示存在較低異質性（I2＜50%，P ＞0.1），故采用固定效應模型進行meta 分析。meta 分析顯示：治療組TXA2 低于對照組，差異有統計學意義[MD=-51.2，95%CI（-56.39，-46.01），P <0.000 01]。見圖7。

圖7 丁苯酞注射液對血栓素A2 的影響

2.4.6 丁苯酞注射液對不良反應的影響 共8 項研究[9,11-14,18-20]，816 例患者，異質性檢驗示無異質性（I2＜50%，P ＞0.1），故選擇固定效應模型進行meta 分析。meta 分析顯示：兩組不良反應發生率能比較，差異無統計學意義[RR=1.27，95%CI（0.78，2.07），P=0.34]。見圖8。

圖8 丁苯酞注射液對不良反應的影響

2.4.7 安全性分析 共有8 篇文獻對不良反應進行了詳細的報道[9,11-14,18-20]，以輕微皮疹、惡心、頭暈困倦等為主，癥狀較輕，均以對癥處理。

3 討論

ACI 是目前我國死亡率最高的疾病，其中80%為缺血性腦卒中，當血管受損時，損傷的內皮細胞會釋放多種血管活性物質，受損的組織會釋放炎癥介質誘發炎癥反應。血管內皮是一個多功能器官，可維持血管穩態、調節血管生成、介導炎癥等。研究表明，內皮細胞在腦循環可影響神經元、小膠質細胞等功能[21-23]。VEGF 具有促進血管內皮細胞分裂與增殖、促進血管新生、促進內膜修復等功能[24]。丁苯酞注射液臨床主要應用于對抗腦缺氧，減輕組織缺血程度等方面。實驗研究發現，其通過抗氧化應激、促進神經再生等機制發揮作用，丁苯酞注射液可改善內皮功能，降低炎癥因子及氧自由基水平[25-29]。

本研究局限性：①納入的文獻中僅有8 項研究對不良反應進行了詳細的報道，其余文獻缺乏對不良反應的報道，安全性有待進一步的考量。②納入的文獻中結局指標較為局限。未來研究應繼續開展高質量、多中心、大規模的臨床試驗。試驗應明確具體的隨機分組方法，嚴格落實好盲法、分配隱藏。未來不僅要不斷更新丁苯酞注射液對神經功能恢復的影響，更要全方面多角度地分析其對血管內皮功能、血管新生等的影響。未來的臨床試驗應多關注用藥后的不良反應，為臨床用藥提供更多的安全性指導。綜上所述，丁苯酞注射液能明顯改善急性腦梗死患者的血管內皮功能，減輕炎癥反應并改善血管新生，從而延緩疾病的惡化，減少卒中并發癥，提高生活質量。