抗Xa因子活性監(jiān)測(cè)及ATⅢ活性檢測(cè)在TKA術(shù)后血栓與出血預(yù)防中的應(yīng)用價(jià)值

阿卜杜合力力·艾尼，巨嘯晨，孫榮鑫

(新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外一科，新疆 烏魯木齊 830002)

深靜脈血栓栓塞癥(deep venous thromboembolism，DVT)是骨科圍手術(shù)期發(fā)病率較高的并發(fā)癥，由于可繼發(fā)致命性的肺栓塞和遠(yuǎn)期下肢深靜脈功能不全，是骨科大手術(shù)后圍手術(shù)期非預(yù)期死亡的主要因素之一，被認(rèn)為是骨科術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。自2009年《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》推廣基本預(yù)防、物理預(yù)防、藥物預(yù)防以來(lái)，臨床上顯著地降低了人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)手術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率[2]。但是在臨床上抗凝治療后發(fā)現(xiàn)，部分患者仍出現(xiàn)DVT，甚至發(fā)生肺栓塞，同時(shí)部分患者因大量出血而需要輸血治療[2-3]。因此在骨科大手術(shù)中抗凝治療后，特別是TKA術(shù)后使用一種有效的抗凝治療監(jiān)測(cè)手段，做到精準(zhǔn)抗凝，避免抗凝不足帶來(lái)的DVT風(fēng)險(xiǎn)以及抗凝過(guò)量引起的出血事件是非常必要的。國(guó)外的眾多文獻(xiàn)及研究表明[4-8]，血漿抗Xa因子活性水平被認(rèn)為是目前有效監(jiān)測(cè)低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療效果的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并且在心血管、血液透析、體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等領(lǐng)域廣泛運(yùn)用，骨科方面研究較少。本文通過(guò)一項(xiàng)前瞻性研究，選取新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外一科自2019年11月至2020年6月，因膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎行單側(cè)TKA的患者74例，按隨機(jī)化數(shù)字原理隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組予以監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性，并且使抗Xa因子的活性維持在0.3～0.7 IU/mL，對(duì)照組給予傳統(tǒng)凝血指標(biāo)檢測(cè)，探討兩組之間出血及下肢靜脈血栓發(fā)生率的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 單側(cè)TKA的患者74例，其中男19例，女55例；年齡56～80歲，平均(68.5±7.5)歲。隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組37例。兩組患者術(shù)前年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前抗凝血酶Ⅲ(antithrombin，ATⅢ)水平、術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、術(shù)前活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、術(shù)前D-二聚體(D-dimer，D-Di)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)診斷為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，Kellgren-Lawrence(K-L)分級(jí)≥Ⅲ級(jí)，膝關(guān)節(jié)疼痛或功能減退，嚴(yán)重影響日常生活，且保守治療無(wú)效初次行單側(cè)TKA；(2)術(shù)前凝血功能正常，ATⅢ活性80%～120%；(3)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白正常；(4)術(shù)前無(wú)下肢血管疾病及靜脈血栓；(5)肝腎功能正常；(6)對(duì)抗凝藥物無(wú)禁忌證；(7)年齡55～80歲，體重50～69 kg；(8)同意參與本項(xiàng)研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心肺疾病、心血管栓塞，存在重癥腫瘤、感染、活動(dòng)性結(jié)核；(2)抗凝禁忌證、肝腎功能異常；(3)對(duì)LMWH過(guò)敏、凝血功能異常的患者；(4)因其他疾病正在接受抗凝治療患者；(5)手術(shù)時(shí)間超過(guò)90 min患者；(6)因患者要求或其他原因行全身麻醉患者；(7)術(shù)后因出現(xiàn)嚴(yán)重貧血(Hb<70 g/L)而輸血治療的患者。

1.3 方法 兩組手術(shù)均由同一主刀醫(yī)師、手術(shù)團(tuán)隊(duì)操作，麻醉方式采用蛛網(wǎng)膜下腔-硬膜外聯(lián)合麻醉結(jié)合靜脈鎮(zhèn)靜。術(shù)中使用大腿根部氣囊止血帶，壓力設(shè)置為35～40 kPa。手術(shù)方式均采用標(biāo)準(zhǔn)膝前正中切口，內(nèi)側(cè)髕旁入路。沿髕骨韌帶內(nèi)側(cè)逐層切開深筋膜及關(guān)節(jié)囊，修剪髕骨緣后將髕骨翻向外側(cè)，充分暴露膝關(guān)節(jié)，切除前后交叉韌帶半月板，充分松解膝關(guān)節(jié)軟組織。采用脛骨髓外、股骨髓內(nèi)定位并截骨，間隙平衡技術(shù)行股骨四合一截骨和屈伸間隙平衡，安置骨水泥型膝關(guān)節(jié)假體，患者均未置換髕骨。使用驅(qū)血帶時(shí)間60～90 min，患者術(shù)前半小時(shí)氨甲環(huán)酸靜脈滴注(1 g氨甲環(huán)酸+100 mL 0.9%氯化鈉注射液)。術(shù)后未留置引流管，彈力繃帶加壓包扎。術(shù)后兩組患者常規(guī)予以雙下肢間歇充氣加壓治療40 min，2次/日。術(shù)后第2天兩組患者在同一位康復(fù)醫(yī)師的指導(dǎo)下下床，以同樣的方式進(jìn)行術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練。對(duì)照組術(shù)后12 h后給予LMWH 4 250 IU皮下注射，于術(shù)后第2天開始常規(guī)給予LMWH 4 250 IU 1次/日皮下注射抗凝治療。試驗(yàn)組術(shù)后12 h給予LMWH 4 250 IU皮下注射，并予以監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性，根據(jù)抗Xa因子活性結(jié)果調(diào)整LMWH劑量，使抗Xa因子活性維持在0.3～0.7 U/mL。

1.4 抗Xa因子活性測(cè)定方法 試驗(yàn)組患者術(shù)后12 h予以LWMH 4 250 IU皮下注射后4 h，采外周靜脈血2 mL，監(jiān)測(cè)方法采用發(fā)色底物法。血樣使用0.109 mmol/L枸櫞酸鈉以1：9抗凝，在30 min內(nèi)以3 000 r/min離心15 min，取血漿盛于1.5 mL的EP管中。LMWH監(jiān)測(cè)試劑盒由德國(guó)Dade.Behring公司生產(chǎn)，測(cè)定儀器為全自動(dòng)血凝儀CS.5100(日本SYSMEX公司)。

1.5 觀察指標(biāo) (1)記錄兩組術(shù)前APTT、D-Di、Hb、ATⅢ值。(2)兩組術(shù)后第1天、第6天、第11天記錄APTT、D-Di、Hb、皮下出血面積，完善雙下肢靜脈彩超判斷有無(wú)靜脈血栓；試驗(yàn)組記錄抗Xa因子活性，并且根據(jù)抗Xa因子活性調(diào)整LMWH劑量，于次日同一時(shí)間監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性。(3)下肢血管彩超：由我院同一彩超醫(yī)師完成。(4)皮下出血面積：燒傷手掌面積估算法(以患者自己的一只手手指并攏時(shí)的面積為體表面積的1%)。

2 結(jié) 果

整個(gè)研究過(guò)程中未發(fā)生肺栓塞及因大量出血而輸血的病例。術(shù)后第1天兩組Hb與術(shù)前Hb差值、皮下出血面積、下肢靜脈血栓發(fā)生率、APTT、D-Di比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。術(shù)后第6天兩組之間Hb與術(shù)前Hb差值、皮下出血面積比較，試驗(yàn)組小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。雙下肢血管彩超提示下肢靜脈血栓發(fā)生率試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組APTT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組D-Di比較，試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。術(shù)后第11天兩組Hb與術(shù)前Hb差值、皮下出血面積比較，試驗(yàn)組小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組雙下肢血管彩超提示發(fā)生血栓患者數(shù)試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組APTT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組D-Di比較，試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表2 術(shù)后第1天兩組觀察指標(biāo)比較

表3 術(shù)后第6天兩組觀察指標(biāo)比較

表4 術(shù)后第11天兩組觀察指標(biāo)比較

3 討 論

TKA手術(shù)能有效地治療多種膝關(guān)節(jié)終末病變引起的關(guān)節(jié)疼痛和畸形，目前在臨床中廣泛開展。DVT是TKA術(shù)后常見并發(fā)癥[9]，而LMWH作為選擇性抗Xa因子抑制劑，使用方便、抗凝血作用強(qiáng)，生物利用度高達(dá)90%，抑制血小板功能低，不會(huì)誘導(dǎo)血小板聚集，作用起效快，血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，有效地降低了TKA術(shù)后DVT的發(fā)生率[10]，在臨床上廣泛應(yīng)用于骨科大手術(shù)預(yù)防血栓治療中[11]。在LMWH抗凝、預(yù)防血栓治療中，部分觀點(diǎn)認(rèn)為給藥后出血風(fēng)險(xiǎn)小，無(wú)需進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)[12]。但是有研究指出，血漿中的ATⅢ水平可影響肝素的抗凝效果[13-14]，當(dāng)ATⅢ正常血漿水平為80%～120%時(shí)，肝素有抗凝效果；當(dāng)ATⅢ<70%時(shí)，肝素效果減低；當(dāng)ATⅢ<50%時(shí)，肝素效果明顯減低；當(dāng)ATⅢ<30%時(shí)，肝素幾乎失去抗凝效果。說(shuō)明在接受LMWH抗凝治療的患者中必須得檢測(cè)ATⅢ活性，ATⅢ缺乏或者活性降低患者加大LMWH劑量也不能達(dá)到效果，反而可能會(huì)增加出血及DVT的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床上TKA術(shù)后應(yīng)用LMWH抗凝預(yù)防血栓治療當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，仍有部分患者給予LMWH抗凝治療后依然出現(xiàn)DVT[15]，以及部分患者因出血[2-3]需要輸血治療。所以臨床上給予LMWH抗凝、預(yù)防血栓治療中有效地檢測(cè)可降低出血及DVT發(fā)生率，提高醫(yī)療安全性。

臨床上給予LMWH抗凝、預(yù)防血栓治療中常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)有APTT、D-Di、抗Xa因子活性監(jiān)測(cè)等[16]。APTT測(cè)量?jī)?nèi)源性凝血途徑的功能，最初是作為L(zhǎng)WMH治療中主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，目標(biāo)范圍是基礎(chǔ)值的1.5～2.5倍。隨著研究的不斷深入，許多變量影響APTT結(jié)果，包括預(yù)分析(樣品收集和處理)、分析(試劑和儀器)和生物因素(凝血因子水平)[17]，加上患者自身年齡、血液稀釋、血小板減少、凝血功能異常、系統(tǒng)性疾病等因素對(duì)APTT的干擾，逐漸放棄了這一檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。D-Di作為纖維蛋白降解的產(chǎn)物，D-Di聚體水平升高表明正在進(jìn)行的血栓形成中的纖維蛋白形成和溶解過(guò)程[18]。目前通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D-Di，認(rèn)為術(shù)后D-Di升高有發(fā)生血栓的可能，對(duì)血栓性疾病有早期診斷價(jià)值[19]。然而，D-Di測(cè)定靈敏度高但特異性低，臨床上假陽(yáng)性率高，為了排除D-Di升高后的疑似靜脈血栓，增加了不必要的臨床檢查[20]，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此阻礙了它的實(shí)用性[21]。國(guó)外眾多文獻(xiàn)表明，在使用LMWH時(shí)監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性水平是評(píng)估LMWH抗凝效果的重要指標(biāo)[4-8]，并且給出最佳目標(biāo)范圍0.3～0.7 IU/mL[18，22]。

本研究以術(shù)前ATⅢ活血水平為80%～120%患者作為研究對(duì)象，試驗(yàn)組根據(jù)抗Xa因子活性結(jié)果調(diào)整LMWH劑量，并使得抗Xa因子活性維持在0.3～0.7IU/mL，對(duì)照組予以常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示：兩組中APTT均延長(zhǎng)，但兩組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，檢測(cè)結(jié)果均低于1.5倍參考值的上限。兩組術(shù)后第1天皮下出血面積、血紅蛋白變化等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而試驗(yàn)組中抗Xa因子活性已落在0.3～0.7IU/mL，第6天、第11天血紅蛋白的下降程度、皮下出血面積試驗(yàn)組較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果提示在ATⅢ活血水平為80%～120%時(shí)，根據(jù)抗Xa因子活性監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整LMWH劑量，可有效地降低TKA術(shù)后出血量，降低術(shù)后輸血及輸血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。抗Xa因子活性不受年齡、凝血功能障礙的影響，可以提高治療檢測(cè)的準(zhǔn)確性[22-23]。Kessal等[24]認(rèn)為L(zhǎng)MHW與Xa因子活性相關(guān)性優(yōu)于APTT，因此LMHW抗凝、預(yù)防血栓治療時(shí)抗Xa因子監(jiān)測(cè)比APTT檢測(cè)實(shí)驗(yàn)次數(shù)更少、劑量變化更少、得到治療性抗凝的時(shí)間更短[25]，可減少出血不良事件[26]，與本研究結(jié)果相符合。術(shù)后兩組患者D-Di較術(shù)前均明顯升高，提示手術(shù)創(chuàng)傷等可引起D-Di升高，術(shù)后第1天兩組之間D-Di、下肢靜脈血栓發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后第6天、第11天兩組D-Di、下肢靜脈血栓發(fā)生率比較，試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明D-Di在預(yù)測(cè)DVT方面精確度不夠[27]。若D-Di作為DVT監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)，通常需要多次行下肢靜脈彩超、下肢靜脈血管造影等檢查進(jìn)一步明確排除血栓，不僅降低患者對(duì)于TKA手術(shù)效果的滿意度，還會(huì)增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，根據(jù)抗Xa因子活性調(diào)整LMWH劑量之后，更有效地降低D-Di，取得較好靜脈血栓預(yù)防效果，還可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

在TKA術(shù)后使用LMWH抗凝治療時(shí)，術(shù)前予以ATⅢ活性檢測(cè)，抗凝過(guò)程中根據(jù)監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性調(diào)整LMWH劑量，能有效地降低術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生率及出血風(fēng)險(xiǎn)，可減少術(shù)后多次檢測(cè)血栓相關(guān)性指標(biāo)，提高質(zhì)量安全性，降低醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)省醫(yī)療資源，進(jìn)一步提高患者滿意度。本研究缺點(diǎn)：本研究樣本量較小，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)它的有效性和安全性；本研究未設(shè)立ATⅢ水平相關(guān)對(duì)照，未能充分揭示ATⅢ在LMWH應(yīng)用過(guò)程中的重要性。