癥狀性頸動脈狹窄不良事件發生的影響因素

李妍平 ，曾 毅 ，董小林 ，魏 歡 ，李青蕓 ，安明順 ，戰麗萍 ，李建輝 ，鄔 剛 ，李 楊 ，李京輝

（1）昆明醫科大學附屬延安醫院神經內科，云南 昆明 650051；2）昆明市延安醫院呈貢醫院神經外科，云南 昆明 650500；3）昆明醫科大學附屬延安醫院重癥醫學科，云南 昆明 650051）

頸動脈是將血液由心臟輸送至頭、面、頸部的大血管，是腦的主要供血血管之一[1]。據文獻報道，重度頸動脈狹窄患者，即便采用有效的藥物治療控制，2 a內腦缺血事件發生率也高達26%以上[2]；而60%以上的腦梗死是由于頸動脈狹窄造成，嚴重的腦梗死可導致患者殘疾甚至死亡[3]。故而，頸動脈狹窄已經成為當今社會危害人民健康的“頭號殺手”之一。現在國際、國內對于頸動脈狹窄研究治療雖然取得了一定的成效[4]，并制定了相關指南，但在臨床實踐中療效存在較大的差異，很多患者仍會發生短暫性腦缺血、腦梗死、腦出血、認知功能障礙等不良事件[5]，因此，通過對影響癥狀性頸動脈狹窄不良事件的多因素研究，為評估頸動脈狹窄療效尋找有效方法，探索合理、安全、有效的治療方案，具有非常重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月至2019年6月昆明醫科大學附屬延安醫院相關科室住院及門診首次確診的頸動脈狹窄患者408例，根據入排標準，最終納入研究302例。入選標準[1]：（1）數字減影血管造影診斷：單側頸動脈狹窄程度≥50%，其余各腦供血動脈狹窄程度≤50%；（2）存在短暫性腦缺血發作或非嚴重腦卒中（腦梗死面積小于4 cm2）的臨床癥狀；（3）能理解本研究內容并簽署知情同意書者；（4）能系統回顧患者2 a資料。排除標準：既往有嚴重腦卒中、腦腫瘤、腦出血疾病史。本研究經昆明醫科大學附屬延安醫院倫理委員會審批。

1.2 實驗分組

根據患者2 a內資料出現不良事件（短暫性腦缺血發作、腦梗死、腦出血、認知功能障礙）分成正常組和不良事件組，其中正常組179例，不良事件組123例。

1.3 觀察指標

1.3.1 事件相關誘發電位檢查儀器采用美國尼高力公司生產的Viking Quest肌電/誘發電位儀進行檢測，電極放置按國際10-20系統法。記錄電極分別置于Fz、Cz、Pz點，參考電極置于雙側耳垂，地線置于FPz點，電極及皮膚阻抗小于5 KΩ，以上3組導聯同時記錄。選用“聽覺靶/非靶刺”序列，非靶刺激頻率為1 kHz，強度為75 dB，隨機出現概率為80%；靶刺激頻率為2 kHz，強度為75 dB，隨機出現概率為20%。分析時間為1 s。靈敏度為5 μv，帶通低頻濾波750 Hz。檢查室室溫25 ℃左右，要求受試者取坐位，全身肌肉放松，安靜、閉目，并始終保持頭腦清醒和集中注意力。每一例患者均首先進行預測試，讓受試者了解ERP實驗要求，當受試者掌握要領后進行正式測試。

1.3.2 治療方法CAS治療：均采用頸動脈球囊擴張和支架血管成形術，術后均予雙重抗血小板聚集及強化他汀治療（拜阿司匹林100 mg+硫酸氫氯吡格雷75 mg及阿托伐他汀鈣40 mg，1次/d）；內科治療：均予正規藥物治療（拜阿司匹林100 mg +硫酸氫氯吡格雷75 mg及阿托伐他汀鈣40 mg，1次/d）。

1.3.3 實驗室檢查血樣均采用空腹采集靜脈血，項目包括：血紅蛋白、血小板計數、血糖、總膽固醇、甘油三酯。

1.3.4 其它指標頸動脈狹窄程度采用數字減影血管造影診斷：頸動脈狹窄50%～69%為中度狹窄，頸動脈狹窄≥70%為重度狹窄。不良事件（短暫性腦缺血發作、腦梗死、腦出血、認知功能障礙）均采用嚴格的診斷標準做出診斷，收集所有患者2 a不良事件發生的情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS20.0統計軟件包進行統計學分析：正態分布計量資料采用表示，計數資料采用n（%）表示，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，多因素分析采用二分類Logistic回歸分析，診斷試驗、生存分析分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者相關指標單因素分析

正常組和不良事件組除血小板計數、總膽固醇（P＜0.05）差異有統計學意義，可以認為低血小板計數、高總膽固醇可以導致不良事件的發生，年齡、血紅蛋白、血糖、甘油三酯差異均無統計學意義（P＞0.05），可以認為年齡、血紅蛋白、血糖、甘油三酯對不良事件的發生無影響。正常組和不良事件組除治療方式（P＜0.001）、事件相關誘發電位（P＜0.001）、頸動脈狹窄程度（P=0.008）差異有統計學意義，可以認為CAS治療、事件相關誘發電位正常、中度頸動脈狹窄可以減少不良事件的發生，性別差異無統計學意義(P＞0.05），可以認為性別對不良事件的發生無影響，見表1。

表1 2組患者一般情況比較[/n（%）]Tab.1 Comparison of the general condition of patients between the two groups [/n（%）]

表1 2組患者一般情況比較[/n（%）]Tab.1 Comparison of the general condition of patients between the two groups [/n（%）]

與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.001。

2.2 影響癥狀性頸動脈狹窄不良事件的多因素分析

經二分類Logistic回歸分析：治療方式是癥狀性頸動脈狹窄不良事件保護因素，事件相關誘發電位、頸動脈狹窄程度、總膽固醇癥是狀性頸動脈狹窄不良事件的危險因素，見表2、表3。

表2 影響癥狀性頸動脈狹窄不良事件賦值表Tab.2 Assignment table of adverse events affecting symptomatic carotid stenosis

表3 影響癥狀性頸動脈狹窄不良事件的二分類Logistic回歸分析Tab.3 Binary logistic regression analysis of adverse events in symptomatic carotid artery stenosis

2.3 事件相關誘發電位對預后預測作用

事件相關誘發電位診斷試驗：靈敏度=0.70，特異度=0.78，正確指數=0.48，陽性預測值=0.69，陰性預測值=0.80，見表4。

表4 事件相關誘發電位診斷試驗[n（%）]Tab.4 Event-related evoked potential diagnostic test [n（%）]

2.4 頸動脈球囊擴張與支架血管成形術和內科治療不良事件發生情況比較

經生存分析：Log Rank值=25.523，P＜0.001，差異有統計學意義，既CAS治療組不良事件發生明顯低于內科治療組，見圖1。

圖1 不良事件生存函數圖Fig.1 Survival function diagram of adverse events

3 討論

2015 年中國心腦血管病報告顯示，腦卒中是目前我國城鄉居民主要疾病死亡構成比中最主要的原因[6]，成為中國男性和女性的首位死因[7]，其中農村腦卒中死亡率為 150.17/10萬人，城市腦卒中的死亡率為 125.56/10 萬人[8]。腦卒中患者頸動脈狹窄占比高達25%～30%[9]。解除頸動脈狹窄可以降低卒中的發生率，還可以改善患者的認知功能，提高生活質量。已有研究表明，部分頸動脈狹窄患者在卒中發生前，雖無明顯的神經系統功能缺失癥狀，但認知功能已經受損，包括注意力、記憶力等[10-11]。因此頸動脈狹窄的治療不僅在卒中的預防中起重要的作用，在認知功能的改善中也可能起到關鍵性的作用。目前治療頸動脈狹窄的方法有內科治療、外科治療和血管內介入治療。相比傳統的內科治療，血管內介入治療對認知功能的改善是否更具優勢，仍存在爭議。有研究顯示，頸動脈球囊擴張和支架血管成形術（carotid artery stent，CAS）可以改善患者的認知功能[12-13]，但也有研究顯示，支架植入術后認知功能有所下降，尤其是記憶力的下降更明顯[14]。目前國內外研究均較多關注無癥狀頸動脈狹窄患者支架術后認知功能的改善[15]，而對癥狀性頸動脈狹窄患者支架術后認知功能的研究較少，因此筆者擬對癥狀性頸動脈狹窄患者進行治療前后認知功能的評估監測，比較不同治療方法對該患者不良事件的發生率以及認知功能的影響。

美國14家專業協會聯合發表《顱外段頸動脈和椎動脈疾病的處理指南：多個科學委員會的聯合指南》[16]，在強調頸動脈內膜切除術（carotid endarteretomy，CEA）CEA首選的同時，對于CAS的指證適當放寬，不僅作為部分替代CEA的治療方法，而且對于無癥狀頸動脈狹窄的患者（血管造影狹窄程度在60%以上，多普勒超聲為70%），在高度選擇下，建議可以考慮行預防性CAS[17]。中華醫學會外科學分會血管外科學組2017年制定《頸動脈狹窄診治指南》[1]指出有癥狀性頸動脈狹窄患者無創影像學檢查證實頸動脈狹窄度≥70%或血管造影發現狹窄超過 50%，并要求該治療中心術后 30 d內各種原因中風和死亡發生率≤6%，CAS可作為CEA的備選治療方案，本次研究同樣得出CAS可以明顯減少癥狀性頸動脈狹窄不良事件的發生，但由于本次研究是回顧性研究，論證依據不是很充分，只能提供一定的理論支持，希望以后能行完全隨機對照試驗進一步對比CAS和CEA對癥狀性頸動脈狹窄不良事件的發生影響情況。

中華醫學會外科學分會血管外科學組2017年制定《頸動脈狹窄診治指南》[1]同時也指出雖然高脂血癥可以增加冠心病、心肌梗死和其他心血管病的風險，但是和卒中的關系尚不確定，有相關研究表明高脂血癥的導致腦卒中與頸動脈狹窄相關[18]，筆者通過比較影響癥狀性頸動脈狹窄不良事件發生的危險因素后發現，總膽固醇、頸動脈狹窄程度是癥狀性頸動脈狹窄不良事件的危險因素，由此不難看出對于癥狀性頸動脈狹窄應控制血脂，從而減少不良事件的發生。

事件相關電位（event-related potential，ERP）是一種較為客觀反映大腦高級功能的神經電生理檢測手段[19]。包含N1、N2、P2、P3（P300）、CVN、失匹配負波（Mismatched Negativity，MMN）等成分的一群電位，與人的認知相關，其中，P300是研究最多最廣的一種內源性成分，是平均誘發電位晚發正波成分中的一種，被認為是反映認知過程的客觀生物學指標，不受患者文化和教育的影響[20]。筆者以往的研究也證實，ERP可以作為評價抑郁癥患者認知功能的客觀指標[21]。其中P300潛伏期反映刺激評價時間及對刺激的辨認程度與決定過程，不依賴于受試者作出行為反應的時間，代表了大腦接受和處理信息的反應速度，P300波幅反映的則是大腦信息加工時有效資源動員的程度，N2潛伏期反映靶選擇時的心理過程[22-23]。因此，筆者采用ERP技術評價頸動脈狹窄患者的認知功能：靈敏度=0.70，特異度=0.78，靈敏度和特異度均較高，故而筆者認為可以把ERP技術作為評估癥狀性頸動脈狹窄療效的一項療效觀察指標在臨床進行適當推廣，證明其診斷價值，若臨床及相關研究能證明ERP技術對于癥狀性頸動脈狹窄的確具有診斷意義，對于早期評估癥狀性頸動脈狹窄不良事件的發生將具有非常重要的意義。