血清25羥維生素D與2型糖尿病周圍神經病變的相關性

楊曉瑞 ，向 茜 ，邱 婭 ，欒 艷 ，張 弦 ，郭 燕

（1）昆明醫科大學第五附屬醫院/紅河州滇南中心醫院內分泌科；2）神經電生理室；3）科教科，云南 個舊 661000）

近年來，隨著人們生活方式的改變、人口老齡化的增加，糖尿病（diabetes mellitus，DM）患病率不斷上升，與此同時，DM并發癥的患病率也隨之增加[1]。糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）作為DM最常見的微血管并發癥之一，是導致DM患者發生足部潰瘍和截肢的常見原因[2]。嚴重影響患者的生活質量，給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。DPN的發病機制較為復雜，研究認為DPN是糖脂代謝紊亂、微血管病變、氧化應激、胰島素抵抗、生長因子缺乏、免疫機制等多種因素共同作用的結果[3]。

維生素D作為一種類固醇激素，除調節鈣磷代謝外，還可維持血糖穩態、促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應、改善血管內皮功能、抗氧化應激[4]。近年來，維生素D與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）微血管并發癥的相關性受到業內學者廣泛的關注。李冬梅等[5]研究發現，維生素D缺乏是T2DM腎病的獨立危險因素，并且其水平與尿白蛋白排泄率呈負相關（r=-1.783，P＜0.001）。He等[6]研究發現維生素D缺乏是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素。然而，目前維生素D與DPN的相關性研究相對較少，且結論尚不統一。本文探討T2DM患者血清25羥維生素D[25-HydroxyitaminD，25（OH）D]與DPN的相關性，旨在為DPN的防治提供新的線索和方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年01月至2019年12月昆明醫科大學第五附屬醫院內分泌科就診的40歲以上的漢族T2DM患者138例，所有患者均符合根據1999年WHO糖尿病診斷標準[7]。DPN的診斷標準：（1）明確的糖尿病病史；（2）存在周圍神經病變的臨床癥狀/體征和（或）電生理的證據；（3）排除導致周圍神經病變的其他原因[8]。按是否合并DPN分為單純糖尿病組（SDM組）47例和DPN組91例，根據臨床癥狀進一步將DPN組分為DPN1組（無臨床癥狀且體格檢查正常，神經傳導檢查異常）和DPN2組（有臨床癥狀，且體格檢查和/或神經傳導檢查異常）。排除標準：1型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病；近3月內補充維生素D制劑或有代謝性骨病史；心、肝、腎功能不全；其他原因引起的周圍神經病變：慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根周圍神經病、營養缺乏、中毒、異常球蛋白血癥、甲狀腺功能減退、惡性腫瘤、結締組織病、感染性疾病以及遺傳病等[8]。本研究經昆明醫科大學第五附屬醫院倫理委員會審批，均完成知情同意。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料收集所有研究對象的性別、年齡、就診季節、糖尿病病程、吸煙史、血壓、身高、體重、體重指數（Body Mass Index，BMI）；對所有患者進行足部觸壓覺（10 g尼龍絲）、溫度覺、痛覺、振動覺、踝反射等體格檢查。

1.2.2 實驗室檢查資料所有患者禁食8～12 h，次日早晨8點空腹取肘靜脈血，應用美國BECKMAN COULTER AU5800全自動生化分析儀檢測血鈣（serum calcium，Ca）、血磷（serium phosphorus，P）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteinc cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固 醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterolemia，TC）、三酰甘油酯（triglyceride，TG）、血尿酸（serum uric acid，SUA）、血尿素氮（blood usea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial glucose，2 h PG）、尿微量白蛋白（urine microalbumin，UMA）等臨床生化指標；測定尿白蛋白與肌酐比（urinary albumin creatinine ratio，UACR）；采用羅氏cobas c 111分析儀測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobinA1C，HbA1c）；采用德國LIAISON全自動化學發光免疫分析儀檢測空腹C肽（Fasting c-peptide，FC）。采用意大利索靈診斷醫療設備集團公司全自動免疫化學發光分析儀及其配套試劑測定血清25（OH）D。

1.2.3 神經電生理檢查應用丹麥Dantec KEYPOINT型肌電圖誘發電位儀，由專人在室溫25 ℃條件下，患者皮膚溫度保持在32 ℃以上，測定雙側正中神經、尺神經、脛神經、腓神經運動傳導速度（moter conduction velocity，MCV）、感覺傳導速度（sensory conduction velocity，SCV）。

1.3 統計學處理

應用SPSS22.0統計軟件進行統計學分析，所有指標進行正態性檢驗，連續性變量符合正態分布以均數±標準差（）表示，多組間比較用單因素方差分析，偏態分布的連續性變量以中位數M（P25，P75）表示，組間比較用非參數檢驗，率的比較用χ2檢驗，血清25（OH）D與其他變量之間的關系采用Spearman相關分析，應用二元Logistic回歸分析DPN發生的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及各項臨床生化指標比較

所有住院T2DM患者血清 25（OH）D平均為16.25（12.88，19.90）ng/mL。

3組資料在性別、吸煙史、年齡、DM病程、FPG、2 h PG、HbA1c、BUN間有統計學差異（P＜0.05），在就診季節、SBP、DBP、BMI、25（OH）D、Ca、P、FC、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、SCr、UMA、UACR間無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 3組一般資料比較及各項臨床生化指標比較[/n（%）]Tab.1 Comparison of clinical and biochemical data among three groups [/n（%）]

表1 3組一般資料比較及各項臨床生化指標比較[/n（%）]Tab.1 Comparison of clinical and biochemical data among three groups [/n（%）]

與SDM相比，#P＜0.05；與DPN1相比，△P＜0.05，*P＜0.05。

2.2 3組25（OH）D狀態比較

138例T2DM患者中25（OH）D缺乏、不足、充足的比例分別為76.09%（105/138）、21.01%（29/138）、2.90%（4/138），25（OH）D 缺乏的比例在DPN2組最高，不足及充足的比例在SDM組最高，但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3組25（OH）D狀態比較[n（%）]Tab.2 Comparison of 25（OH）D status among three groups [n（%）]

2.3 Spearman相關性分析

在所有T2DM患者中，25（OH）D與FPG、2 hPG、HbA1c呈負相關（P＜0.05），與右正中神經MCV及SCV、左正中神經SCV、左尺神經SCV、左脛神經SCV呈正相關（P＜0.05），見表3。在DPN患者中，25（OH）D與SBP、FPG、HbA1c呈負相關（P＜0.05），與右正中神經MCV、左正中神經SCV、右尺神經MCV及SCV、左尺神經SCV呈正相關（P＜0.05），見表4。

表3 T2DM患者中25（OH）D 與各個指標的Spearman相關性分析Tab.3 Spearman's correlation analysis of 25（OH）D and other index in T2DM

表4 DPN患者中25（OH）D 與各個指標的Spearman相關性分析Tab.4 Spearman's correlation analysis of 25（OH）D and other index in DPN

2.4 DPN發生的危險因素分析

138例T2DM患者中，以是否發生DPN（無=0，有=1）為因變量，以性別、年齡、就診季節、DM病程、吸煙史、SBP、DBP、BMI、25（OH）D、Ca、P、FPG、2 h PG、HbA1c、FC、血脂、SUA、BUN、SCr、UMA、UACR作為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，25（OH）D是DPN的保護因素（P＜0.05），吸煙史、年齡≥65歲、2 h PG≥10 mmol/L、高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是DPN發生的危險因素（P＜0.05），見表5。

表5 138例T2DM患者DPN發生危險因素的Logistic回歸分析Tab.5 The Logistic regression analysis of risk factors related to DPN occurrence in 138 patients with T2DM

3 討論

目前，維生素D缺乏是一個全球性的健康問題，影響了大約10億人口[9]。人體內的維生素D主要是維生素D3，大部分來源于皮膚7-脫氫膽固醇，經紫外線（290～315 nm）照射后合成，小部分來源于油性魚、蛋黃、乳制品等食物。維生素D3進入血液后，在肝臟25-羥化酶作用下轉變為25（OH）D，后者作為維生素D在血液循環中的主要形式，穩定性好、半衰期長，因此臨床上常測定血清25（OH）D水平來評價維生素D營養狀況[10]。

既往研究發現25（OH）D水平與T2DM發病率呈負相關，并且這種相關性不受性別、研究規模、隨訪時間、診斷標準和25（OH）D測量方法的影響[11]。維生素D可直接與胰島β細胞上的維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）結合，激活胰島素轉錄基因，促進胰島素分泌[12]。還可間接調節胰島β細胞中Ca2+濃度來影響胰島素分泌和釋放[13]。本研究138例T2DM患者血清25（OH）D總體水平為16.25（12.88，19.90）ng/mL，不足/缺乏的比例高達97.10%，25（OH）D水平與FPG、2 h PG、HbA1c呈負相關（P＜0.05），提示T2DM患者普遍存在維生素D不足/缺乏，與既往研究結果類似[14]。分析原因可能為：（1）研究對象年齡相對較大，皮膚合成維生素D能力下降，且暴露于紫外線輻射較少，其來自皮膚后合成的內源性維生素D減少；（2）多數DM患者低脂飲食，且山區居民缺乏深海魚類等富含維生素D飲食，外源性維生素D攝入相對較少；（3）維生素D不足/缺乏與T2DM患者血糖控制不佳有關，與既往研究結果類同[15]。

Alamdari等[16]發現，DPN患者血清25（OH）D更低，低水平25（OH）D可能導致T2DM患者發生大纖維神經病變的風險增加。本研究T2DM患者25（OH）D水平普遍存在維生素不足/缺乏。雖然SDM組與DPN1組、DPN2組患者25（OH）D水平及25（OH）D缺乏、不足的比例組間未出現統計學差異（P＞0.05），但與SDM組相比，DPN組患者25（OH）D水平有下降趨勢，且DPN2組較DPN1組下降趨勢更為明顯（P＞0.05）。校正性別、年齡后，多因素回歸分析顯示充足的25（OH）D是DPN的保護因素（OR=0.238，P＜0.05）。維生素D可能通過某些途徑參與DPN的發生：（1）影響糖代謝：維生素D可增加胰島素對葡萄糖刺激的反應，誘導新合成的胰島素原向胰島素轉化，而不影響基礎胰島素的分泌[17]；（2）改善微血管病變：維生素D可通過抑制腎素基因轉錄和血管緊張素原基因的表達改善微血管病變[18]；（3）抗炎、抗氧化應激：維生素D可負向調控白介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的表達，抑制內源性免疫反應而發揮抗炎作用[19]；還能抑制誘導型一氧化氮合酶表達，減少一氧化氮產生，減輕神經毒性作用[20]；（4）參與神經營養因子：維生素D直接參與神經營養因子、神經生長因子、膠質細胞源性神經營養因子的合成，此類物質在神經細胞生長、成熟、分化和修復等方面具有保護和免疫調節作用[21]。以上可能是本研究25（OH）D不足或缺乏趨勢較為明顯的DPN2組患者較DPN1組患者FPG及HbA1c相對較低，而2 h PG較高的可能原因。由于DPN患者臨床特點復雜，其發生可能是包含維生素D水平在內的多因素共同作用的結果，在DPN發生、發展的不同階段，維生素D交互作用影響的大小可能也不盡相同。

綜上所述，血清25（OH）D在T2DM患者中普遍較低，DPN組較SDM組有降低趨勢。多因素logistic回歸分析提示25（OH）D＞30 ng/mL是DPN發生的保護因素，吸煙史、年齡≥65歲、2 h PG≥10 mmol/L、HUA為DPN發生的危險因素，提示DPN發生是以上多因素交互作用，相互影響的結果。在DM的臨床治療中，除積極調控血糖外，還需兼顧改善不良嗜好及生活習慣，盡早戒煙，減少被動吸煙，避免高脂、高嘌呤飲食過多攝入，合理降壓、調脂，定期篩查DM相關并發癥，盡早規范化干預并控制達標。充足的25（OH）D可能是DPN發生的保護因素，但目前維生素D干預治療對DPN患者治療和預后研究較少，結果普遍缺乏一致性，這可能是由于研究方法、納入標準、受試者人群、干預時間、維生素D補充形式及隨訪時間存在異質性。未來需大量的前瞻性、安慰劑對照、隨機干預研究來確定維生素D對DPN的保護作用。