血必凈治療對新生兒壞死性小腸結腸炎炎性反應的影響

韓寶義，張悅，楊世輝，王昀，賈杰，胡祖榮

壞死性小腸結腸炎（NEC）是早產新生兒中較常遇到的、病理過程表現復雜的進展性膿毒癥，死亡率較高，獲得有效的預防、快速的診斷和開發新的治療方法是臨床醫生不斷努力的目標［1］。隨著中醫理論體系的完善和發展，西醫治療基礎上聯合中醫藥治療被認為能有效提高膿毒癥休克患者治療效果［2］。血必凈注射液是一種按中藥配方配制的靜脈注射液，具有活血化瘀、清血解毒的功效［3-6］。據文獻報告，血必凈在治療內毒素血癥、循環呼吸衰竭、多器官功能障礙等危重患者的安全性、適用性及有效性不斷被證明［7-9］。目前國內外很少有關于血必凈應用于NEC的報道，本研究通過觀察血必凈對NEC患兒炎癥反應及心臟功能的影響，探索為圍術期NEC患兒的心肌保護提供治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本課題為前瞻性研究項目，通過醫院倫理委員會（倫理學編號：廣東省兒童醫院醫倫第［201801086］）批準，并與家屬簽署知情書。入組時間2018年6月30日，終止時間2019年4月30日，選擇對象為我院確診的NEC并實施剖腹探查的新生兒。入組標準為出生胎齡足月患者。共80例入組，出生體重3050～5100 g、日齡3～27 d、5 min Apgar評分大于8分。將入選患兒分為兩組：血比凈組和NS組，每組40例。排除標準：①腸道先天性疾?。虎谶z傳代謝病與先天性染色體異常疾病；③術前應用抗生素；④其它先天性疾病，新生兒黃疸等。

兩組患兒一般情況、麻醉時間手術時間和28天死亡率比較差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

1.2 觀察指標

圍術期觀察指標包括：①記錄患兒術前1 h（T1）、術畢即刻（T2）、術后12 h（T3）、24 h（T4）平均動脈壓、心率，多巴胺用量；②檢測患兒術前1 h（T1）、術畢即刻（T2）、術后12 h（T3）、24 h（T1）的IL-17、TNF-α、C反應蛋白（CPR）肌鈣蛋白（cTnI）、BNP的血清濃度水平。

表1 兩組患者一般情況各指標，麻醉時間和手術時間的比較（n=40）

1.3 實施方案

①患兒入室后常規監測心率（HR）、心電圖（ECG）、動脈壓、脈搏血氧飽和度（SpO2）、呼氣末二氧化碳（PetCO2）、食道溫（T）等生命體征，采用氣管內插管全身麻醉。對照組于麻醉誘導前靜脈泵注生理鹽水5 mL/kg，XBJ給予5%血比凈5 mL/kg泵注，兩組均在麻醉前30 min內泵注完畢。靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg，緩慢注射舒芬太尼1μg/kg，丙泊酚1 mg/kg，順阿曲庫銨0.2 mg/kg行麻醉誘導。術中吸入七氟烷2.5%～3%維持麻醉，間斷給予順阿曲庫銨維持肌肉松弛，靜脈泵注多巴胺3～8μg/kg·min，維持平均動脈壓在55/25 mmHg以上。術畢帶氣管導管安返NICU。②本研究在術前1 h、術畢即刻、術后12 h、24 h采取患兒靜脈血標本，于常溫下以3000 r/min離心10 min，分離血清，置于-80℃下保存待測。通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測患兒術前、術畢、術后12 h、24 h IL-17、TNF-α、用免疫比濁法CRP，用酶聯免疫吸附法檢測患兒肌鈣蛋白（cTnI），用免疫抑制法檢測腦鈉肽BNP，試劑由本院中心實驗室提供。

1.4 統計學處理

用SPSS22.0軟件進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較用兩樣本獨立t檢驗，組內用兩樣本配對t檢驗；計數資料用率表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為兩組間差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后一般情況比較

所有NEC患兒剖腹探查手術完成順利，術中沒有發生麻醉意外、術中大出血、心肺意外以及損傷周圍臟器等特殊情況；NS組平均住院天數時間為14.1天，XBJ平均住院天數時間為10.8天，后者縮短患兒術后的住院時間（P＜0.05）。NS組與XBJ住院天數比較，住院天數10～20天及大于20天的病例數分別為13例和8例，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者中，均無患兒死亡。

2.2 血必凈應用的臨床效果

血必凈使用對患兒治療過程中，沒有導致異常的血流動力學反應，如表2顯示XBJ組與NS組中平均動脈壓、心率及多巴胺用量沒有明顯的統計學差異，甚至血管活性藥物的使用量較NS組明顯減少，同時XBJ在手術后及術后24 h的cTnI、BNP水平也明顯低于NS組（表2～4）。

表2 兩組患兒的平均動脈壓，心率，多巴胺用量比較（例，n=40）

2.3 兩組患兒炎癥介質水平比較

使用血必凈后，患兒從手術結束后到術后24 h，外周血炎癥介質水平明顯下降，其下降幅度明顯高于NS組。表4顯示，兩組間CRP、IL-17、TNF-α血清濃度的差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組患兒不同時間點cTnI、BNP血清濃度水平比較（n=40）

表4 兩組患兒不同時間點CPR、IL-17、TNF-α血清濃度水平比較（n=40）

3 討論

NEC是早產新生兒胃腸道疾病死亡的主要原因，影響著5%～12%的極低出生體重新生兒。傳統的NEC治療主要包括禁食、適當的抗生素和手術治療，而手術的死亡率高達20%～30%。盡管NEC預防性治療如營養、益生菌和皮膚護理的重視，但NEC伴隨嚴重的膿毒癥一直是未解決的問題，可能需要長期的探索［10］。血必凈是近些年來不斷報道的聯合治療膿毒癥的一種方法，其作用的基礎是抑制降低膿毒癥炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應，防止繼發性多器官損傷。Wang等［11］報道，血必凈聯合治療較單獨的西藥治療有更好的療效，表現在降低了28天死亡率；減少ICU停留時間和機械通氣時間；降低CRP、降鈣素原（PCT）、WBC、TNF-α、IL-6和D-二聚體的水平。Liu等［12］調查1800例使用血必凈的膿毒癥患者，主要結果是，與未使用血必凈的患者比較，28天全因死亡率下降、器官衰竭評估評分改善、APACHEⅡ評分改善、機械通氣持續時間、ICU死亡率和ICU停留時間下降。最新的研究顯示，血必凈可作為新冠肺炎患者的輔助治療，能夠改善COVID-19患者的臨床結局［13］。

血必凈改善膿毒癥病理過程的基礎研究顯示，其主要通過抑制高遷移率族蛋白1（HMGB1）及IL-6、TNF-α等細胞因子的產生發揮抗炎、凝血調節、血管內皮保護、調節免疫及炎性介質等藥理作用［14-16］。血必凈通過降低木糖醇的積累與細菌毒素解毒的作用，減少循環系統氧自由基的總量，抑制炎癥介質的釋放，調節整個身體的微循環狀態，保護和幫助恢復血管內皮功能，避免血小板聚集，增加各器官的總血灌注量；此外，它還可以通過減少肥大細胞的釋放來降低成纖維細胞的合成活性，避免炎癥滲出，保證急性炎癥發生時正常的血管通透性［14-16］。目前報道的血必凈輔助治療臨床療效令人鼓舞，但血必凈聯合治療的協同作用機制尚不清楚，新近報告顯示［17］，與單藥治療相比，血必凈聯合治療后更多的內源性代謝物和代謝途徑受到顯著的調節，這為抗生素聯合中藥的臨床應用提供了一定的支持。

極少有報告血必凈應用于新生兒NEC，本研究結果顯示常規治療聯合血必凈注射能夠降低炎癥因子釋放同時降低心肌酶學指標，這有利于改善NEC患兒的預后、減輕膿毒癥患者機體炎癥應激反應和保護心肌功能。上述指標的改善體現了血必凈組大于20天住院時間的病例數明顯少于未使用血必凈組。另外，使用血必凈沒有導致血流動力學紊亂，沒有增加血管活性藥物的使用量。

目前大多數的研究報告僅適用于中國的群體，血必凈的推薦劑量成人為50～100 mL，每12小時一次，持續時間差異較大，一般為5～7天［11，12，17，18］。文獻報道，不同劑量可能對某些指標產生效果不同，如Li等［18］報告高劑量而非中等劑量的聯合用藥可改善白細胞計數。新生兒沒有使用劑量的報道，本研究實施的劑量為術前一次5 mL/kg。由于患者的年齡和病情不同，對毒副作用的反應也不同，這些綜合因素可能導致較大的結果差異。

總之，本研究結果顯示，血必凈可用于治療新生兒NEC，使用的劑量可參考5 mL/kg，其臨床效果可能通過影響血清炎性介質和心肌酶學指標，降低炎性反應和心肌損傷。