乳腺癌肝轉移特征及診療

楊文倩，林婉宜，龔暢

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的2020年全球最新癌癥數據［1］：乳腺癌首次超過肺癌成為全球“第一大癌”；僅在2020年一年內，我國就有新發乳腺癌約42萬，約12萬患者死于乳腺癌。乳腺癌死亡主要原因為腫瘤轉移。

越來越多研究顯示，多數惡性腫瘤都存在遠處轉移風險。乳腺癌早期即可發生轉移，晚期乳腺癌常見轉移部位：骨、肺、肝、腦［2］，轉移發生率約為骨轉移：85%～70%；肝轉移：50%～61%［3］，其中肝臟為唯一轉移灶的患者較少，只占約5%～12%［3］。盡管肝臟不是轉移概率最高的器官或部位，但相關研究證實，相較于骨轉移等因素，肝臟受累是乳腺癌患者總生存（overall survival，OS）惡化的獨立預測因素［2］。一旦發生肝轉移（liver metastasis，LM），患者通常預后較差，如果不治療，中位生存期僅4～8個月左右。即使對于全身治療有反應的患者，自診斷之日起，轉移性肝癌患者的中位生存期僅為18～24個月，大部分患者經過約1～2年的治療穩定期后病情基本都出現進展［4］，5年和10年生存率分別低至27%和13%［5，6］。

國際學術組織和很多國家、地區的乳腺癌組織先后出臺了不少晚期乳腺癌及乳腺癌骨轉移和腦轉移診療指南、規范和共識，但晚期乳腺癌肝轉移患者的局部治療是否能夠獲益尚需前瞻性隨機對照臨床試驗證明，目前尚無針對晚期乳腺癌肝轉移患者的治療指南。對于晚期乳腺癌肝轉移患者是否可先進行局部治療，局部治療選擇手術或射頻消融以及如何制定患者全身治療方案等這些問題，國內外專家尚未達成共識，本文對乳腺癌肝轉移臨床特點、發病機制的研究現狀與治療進展進行綜述，旨在為乳腺癌肝轉移的臨床診療、藥物研究提供一定的思路和依據。

1 肝轉移特點及機制

盡管隨著乳腺癌篩查的普及，新發乳腺癌中晚期患者占比逐年降低，但目前仍有約6%～7%的新診斷乳癌患者在診斷初期即發現轉移灶［7］，約20%～30%最初診斷為早期乳腺癌的患者最終進展為晚期乳腺癌［8］。肝轉移風險與多種因素相關，一項納入544名晚期乳腺癌患者的研究顯示：激素受體陰性且人表皮生長因子受體2（HER2）陽性亞型乳腺癌患者肝轉移率較高，風險為Luminal A型患者的3.61倍（P=0.01，95%CI：1.36～9.58）［2］。

乳腺癌肝轉移（liver metastasis of breast cancer，BCLM）常伴其它部位的復發、轉移；多不伴有肝硬化，患者肝儲備功能一般較好；早期BCLM可以不表現任何臨床不適癥狀，隨病情進展，可繼而出現發熱、納差、腹脹，腹水、黃疸、肝大等癥狀和體征；常提示預后差、生存時間短。

同其他臟器或中樞神經、骨骼系統腫瘤轉移機制類似，BCLM是腫瘤細胞與微環境之間發生的多步驟、多基因、多信號通路共同作用的結果［9］。乳腺癌轉移至肝臟的途徑為血行轉移和淋巴轉移，經肝動脈轉移為主，占58%～65%；主要分為三個步驟：肝組織中轉移前微環境形成，腫瘤細胞定植，轉移灶形成。

原發腫瘤細胞通過分泌、招募等作用在特定器官組織部位形成利于腫瘤細胞定植增殖的微環境，如招募造血干細胞至轉移部位并表達血管內皮生長因子受體1、血管生成素等，促進血管形成，并通過分泌炎癥因子TNF-α、IL-6在局部引起炎癥反應使血管通透性增強，腫瘤細胞通過血管內皮或淋巴管內皮細胞進入循環，進入血循環后CD8+細胞、單核細胞、NK細胞等被激活，殺滅腫瘤細胞，但同時骨髓衍生抑制細胞、M2型巨噬細胞、Treg細胞等免疫抑制細胞也被激活促進腫瘤免疫逃逸，通過誘導免疫抑制、促進腫瘤細胞侵襲［10］，見圖1。

腫瘤細胞通過血循環進入肝竇，肝竇特殊的結構：缺乏內皮基底膜，有助于腫瘤細胞侵入，同時一些黏附分子在此過程中發揮作用使腫瘤細胞定植，如L1-細胞黏附分子、鈣黏蛋白-2等介導了乳腺癌細胞與肝細胞間的相互作用，使腫瘤細胞能夠成功定植于肝組織［11］，見圖1。腫瘤成功定植后通過促進血管形成、纖維蛋白分泌等重塑轉移肝臟局部組織結構［12］，影響肝臟細胞正常代謝等作用。

2 乳癌肝轉移的診斷

美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［13］指出肝轉移確診主要依據乳腺癌病史及經皮肝活檢和/或放射學檢查。臨床常規診療過程中，對于已診斷乳腺癌的早期患者（Ⅰ、Ⅱ期患者）應常規以B超檢查排除肝臟轉移，對于局部晚期乳癌患者或初診Ⅳ期患者考慮行腹部CT或MR來進一步診斷是否有肝轉移，診斷流程見圖2。一項分析了311 573名乳腺癌患者及1 728名乳腺癌肝轉移患者數據的研究顯示：年齡小，浸潤性導管癌，較高的病理學等級以及三陰型和人類表皮生長因子受體2陽性的亞型是發生肝轉移的危險因素［14］。對于符合上述高危因素的乳腺癌患者一定要警惕其肝轉移可能。對于已出現癥狀進展、腫瘤標志物上升、上腹部疼痛、肝功能異常、腹水等表現的患者一定要進行進一步檢查。

圖1 乳腺癌肝轉移相關因素

圖2 乳腺癌肝轉移的診斷

3 乳腺癌肝轉移灶治療

根據2020年第5版ESO-ESMO（歐洲腫瘤學院-歐洲醫學腫瘤學會）國際晚期乳腺癌共識指南（ABC5）［15］：轉移性乳腺癌的總體診治原則：①多學科/跨學科的團隊參與診治MBC；②個體化診治；③絕大多數MBC的治療是姑息性治療，主要治療目的是改善生活質量；④根據腫瘤分子分型進行治療；⑤部分局限性病灶可通過手術方式切除（原發灶和轉移灶）。當第一次發現患者出現復發或轉移性病灶時應盡量對復發轉移性病灶進行病理活檢，以確保能盡量準確評估激素受體狀態（雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR））和HER2狀態。這樣可盡量避免因原發灶ER和PR分析假陰性/假陽性或原發性與轉移性腫瘤之間異質性導致的治療效果不佳可能性，因既往研究統計，原發灶與轉移灶之間ER狀態評估結果不同比例甚至可高達60%。

3.1 乳腺癌肝轉移全身治療

全身治療包括全身化療、內分泌治療和靶向治療等。BCLM的全身治療主要還是根據患者的分子亞型和疾病負荷選擇方案。根據第5版ESOESMO國際晚期乳腺癌共識指南（ABC5）：全身治療決策與轉移灶部位無明顯相關，根據分子分型選擇治療方案；只要原發灶或轉移灶任一存在HR+或HER2+，即按照該分子分型進行全身治療方案的選擇。

對于HR+性患者，CDK4/6抑制劑聯合芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）一線治療顯著改善乳腺癌遠處轉移患者的無進展生存期（progress free survival，PFS），如PALOMA-2試驗結果［16］顯示晚期肝轉移乳腺癌患者一線應用來曲唑+哌柏西利治療方案PFS可延長至13.7個月，MONARCH-3試驗［17］中CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合AI患者平均PFS達15.02月，兩項實驗對照組單純應用AI，PFS顯著低于實驗組。對于內分泌治療耐藥的患者，PALOMA-3［17］試驗結果顯示CDK4/6抑制劑聯合氟維司群能顯著改善乳腺癌肝轉移內分泌治療進展患者的PFS，對比單純應用氟維司群，PFS可延長4.1個月。

對于HER2陽性患者，PHOEBE試驗［18］數據顯示對于既往接受過曲妥珠單抗及紫杉類治療的患者，吡咯替尼聯合卡培他濱相較于拉帕替尼聯合卡培他濱可將乳腺癌內臟轉移患者的PFS由8.2～11個月延長至12.5個月。DESTINY-Breast01研究［19］顯示DS8201在乳腺癌內臟轉移患者后線治療中表現優秀，中位PFS達16.4個月，且HER2低表達患者也可獲益。遺憾的是以上試驗未列出肝轉移患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）及PFS，無法更加準確地對比兩組肝轉移患者的反應率及獲益。

3.2 乳腺癌肝轉移灶的局部治療

多項研究表明，晚期肝轉移患者中的寡轉移人群可從局部治療中獲益。根據第5版ESO-ESMO國際晚期乳腺癌共識指南（ABC5）［15］：對于僅有肝臟寡轉移、全身一般情況良好的晚期乳腺癌患者，有可能通過局部治療配合全身治療來實現病灶的長期緩解［15］。盡管目前尚未建立可獲得共識的BCLM患者局部治療后風險預測模型，但相關研究已揭示：BCLM患者局部治療后復發風險與患者早期就診時原發腫瘤狀態相關：較小腫瘤負荷、較低分級與區域引流淋巴結陰性的患者復發風險較低［20-22］。

目前，雖然沒有前瞻性臨床研究數據顯示哪種局部治療方式更佳，例如：局部手術、立體定向放療、肝內介入治療等［15］，在全身治療失敗或停止的情況下，手術切除BCLMs目前被視為治療標準［3］，治療方式選擇見圖3。盡管暫無前瞻性隨機對照研究數據，目前已有多篇相關研究結果發表，認為如能成功施行完全性轉移灶切除手術，患者術后生存率將獲得提升［23，24］。2020年2月27日，《美國外科雜志》在線發表復旦大學附屬腫瘤醫院等發起的研究報告［25］，對于中國人群乳腺癌肝轉移的肝轉移切除術或非手術治療方法能否改善生存結局進行了比較。該多中心回顧研究將2008年1月～2018年10月連續384例乳腺癌肝轉移患者分為兩組，其中肝轉移切除組65例、非手術組319例。由于兩組患者部分臨床病理特征相差懸殊，故通過傾向評分匹配減少選擇偏倚和混雜因素的影響，對臨床結局進行比較。該研究結果顯示：肝轉移切除組與非手術組相比：平均1年總生存率：92.6%vs.79.2%，平均3年總生存率：54.7%vs.45.6%，平均5年總生存率：54.7%vs.21.9%，以上三組生存率對比均存在統計學差異；多因素分析表明，顯著影響生存結局的獨立因素包括：激素受體陽性、根治性肝切除術，激素受體陽性、肝切除的BCLM患者預后更好。

另有文獻顯示：早期階段新輔助治療效果［6，26］、是否完整切除病灶［6，20，26，27］、是否為肝局限性疾病（孤立性肺轉移和骨轉移除外）［28-30］、乳腺癌診斷到乳腺癌轉移的時間間隔（是否超過1年）［31，32］和BCLM是否為PR和/或ER陽性［33，34］，是否為孤立性BCLM［21］等也為BCLM患者預后獨立預測因素。但從另一個方面來講，對于可接受手術的患者，研究數據也顯示仍有許多患者出現術后復發［30］，術后出現肝臟復發和肝外復發的平均時間間隔分別為肝臟轉移灶切除術后15個月和22個月［32］。此外手術切除會對患者帶來較大創傷，因此應嚴格把握手術適應證。

圖3 肝轉移相關治療

其他肝轉移瘤的姑息性局部治療（LM）包括經動脈栓塞（TAE）、經動脈化療栓塞（TACE）和選擇性體內放射治療（SIRT）等。目前超聲引導經皮熱消融治療，如射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）也因侵入性小、成本低、禁忌癥和并發癥發生率低被認為可作為部分患者的首選治療方式，但無法控制較大的轉移病灶。

有研究顯示［35］，肝局部切除治療較肝局部射頻消融可使患者獲得更高的生存率，但射頻消融等其他方法具有創傷小、并發癥少、住院時間短等優點，適用于不適合手術切除的病人。乳腺癌肝轉移患者具體生存獲益情況及各種方法如何選擇仍需進一步試驗。

4 總結

乳腺癌肝轉移發生率較高，且一旦發生將嚴重影響患者預后情況，制定更加精準的乳腺癌肝轉移患者治療指南是十分有必要的，但目前高級別研究數據仍十分有限。對于晚期乳腺癌治療，應主要立足于患者的原發灶或轉移灶的分子亞型和腫瘤負荷，同時綜合患者年齡、耐受性等、原發腫瘤情況等多項信息來制定患者治療策略。對于肝轉移的乳腺癌患者，有效的全身治療是延長患者生存期的關鍵，在此基礎上，對于有良好表現分數、肝受累有限、無肝外病變且經過充分的全身治療，病情得到控制的患者，可根據病灶情況選擇合適的局部治療方案，能幫助患者提高生活質量甚至延長生存期。隨著乳腺癌治療觀念的不斷發展，相信未來乳腺癌肝轉移患者將獲得更加個體化和精細的臨床治療。