疫苗中的“隱形守護者”

蔣爭凡 伊夢然 王晨光

佐劑的前世今生

疫苗的發明源于中國北宋時期開展種痘術預防天花的偉大實踐。17世紀，該技術傳入歐洲以后極大地啟蒙了現代免疫學的發展。在歷經牛痘術改良、減毒微生物篩選培養、抗原滅活技術等多種重大技術革新后，19世紀末至20世紀初堪稱疫苗發展的第一個黃金時代。但是，當時的疫苗需要消耗很多的病原微生物作為抗原，成本非常高;而且疫苗有效率也不夠穩定。這些問題直到一個意外的實驗促成佐劑的發明才得到改變。

1925年，法國獸醫加斯頓· 拉蒙制備對抗白喉毒素（用來抑制哺乳動物的蛋白質合成）的抗血清時偶然發現，免疫部位發生膿腫甚至潰爛的馬匹，其血液中產生的抗體更多，效果也更好。根據這個觀察，他突發奇想地在白喉毒素抗原中添加一些面包屑、木薯粉等作為添加劑，使被免疫的動物發生炎癥，因此大大提高了抗體產生效率。

拉蒙將這些能促進產生抗體的添加物首次命名為“佐劑”。而佐劑（Adjuvant） 這個詞， 源于拉丁文“Adiuvare”， 取其幫助、輔助的含義。

后來，英國免疫學家在純化和富集白喉類毒素時，驚奇地發現沉淀毒素蛋白中使用的試劑——硫酸鋁鉀（即明礬），可以使疫苗產生更好的抗體反應并減少疫苗中抗原的用量。

適應性免疫的“加速器

佐劑的巨大成功源于創新的實踐，免疫學家們逐漸發現免疫系統分為天然免疫和適應性免疫。而佐劑如同高效的天然免疫激動劑，能夠加速適應性免疫的啟動。

如果將疫苗比作一顆子彈，那么疫苗中的抗原就是這顆子彈的彈頭; 而佐劑則更像彈頭后面的火藥，負責推動彈頭更有威力的射出，擊穿天然免疫的屏障，在適應性免疫的靶心上留下疫苗抗原的“ 彈痕”——免疫記憶。

沒有佐劑的疫苗， 就好比彈弓發射出的石子，綿軟無力;而配伍適當佐劑后的疫苗，就是出膛的穿甲彈，通常可以取得事半功倍的效果。

鋁——佐劑中的“佼佼者”

鋁鹽佐劑的發明已經有了將近百年的歷史，目前除了硫酸鋁鉀，鋁佐劑更多地以氫氧化鋁或磷酸鋁形式存在。雖然鋁鹽佐劑的安全性和有效性已經經歷了歷史的考驗，但是隨著疫苗技術的發展和更新迭代，傳統鋁鹽佐劑已經越發力不從心了。這時候就需要額外添加活性更強的佐劑增強其免疫反應，才會產生更好的效果。

隨著免疫學研究的深入， 人們對如何高效地調動免疫系統已經有了越來越多的辦法， 但是無機物的鋁鹽佐劑因其成分簡單、來源多樣，在成本上還是具有很強的競爭力，在佐劑中仍然一枝獨秀。

新一代佐劑構想

值得注意的是，中國科學家對于錳鹽佐劑的先驅研究和創制成為下一個佐劑研究的熱點。一方面，錳離子可以模擬病毒感染時的免疫報警信號，直接活化抗病毒天然免疫反應，高效啟動適應性免疫產生免疫記憶。另一方面，錳鹽佐劑和鋁鹽佐劑同為無機化合物，可以從中國豐富的礦產中提取和制備，來源廣泛成本低廉。

更重要的是，錳元素是一種可以被人體吸收代謝的營養元素，是人體必不可少的微量礦物質，相比于無法被人體徹底代謝的鋁元素，其安全性也完全值得期待。

在人類生存的歷史中，疫苗挽救的生命比任何其它醫療手段都要多。自從百年前佐劑的效果被發現，學者們對佐劑的作用機理一直在不斷地進行著研究，我們期待會有更好的佐劑來“輔佐”研發出更好的疫苗，挽救更多的生命。