急診PCI的老年STEMI患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)聯(lián)合靜脈注射低劑量替羅非班的臨床研究

李彪 何蕓 曾芳 陳希偉 陳耀貴 羅景云 黃偉光 趙強(qiáng)廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院心內(nèi)科 500；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬順德醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 5835

血小板表面糖蛋白（platelet glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體激活是血小板聚集的最后通路，故GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑（GPⅡb/Ⅲa inhibitors，GPI）常用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者的圍手術(shù)期治療［1］。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死急診患者行PCI期間，應(yīng)用替羅非班能提高患者血流分級(jí)，快速抑制血小板聚集，對(duì)改善患者預(yù)后起到積極作用［2］。但強(qiáng)化抗血栓治療增加了急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）特別是老年患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，大出血與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［3］。本研究旨在評(píng)價(jià)低維持劑量替羅非班對(duì)急診行PCI的70歲或以上的老年人的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年2月廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院收治的STEMI患者，納入108例進(jìn)行觀察研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2019年中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷及治療指南》［4］中STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）70歲及以上；（3）有直接PCI適應(yīng)證；①發(fā)病12 h內(nèi)的STEMI患者；②院外心臟驟停復(fù)蘇成功的STEMI患者；③STEMI發(fā)病超過12 h，但有臨床和/或心電圖進(jìn)行性缺血證據(jù)；④伴持續(xù)性心肌缺血癥狀、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或致命性心律失常。符合下列任一標(biāo)準(zhǔn)的患者被排除在本研究之外：（1）收縮壓＜80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或心源性休克；（2）研究前2周內(nèi)使用GPI；（3）2周內(nèi)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或研究前6個(gè)月內(nèi)行PCI術(shù)；（4）PCI前48 h內(nèi)給予溶栓藥物；（5）存在抗凝治療禁忌證，如嚴(yán)重和不受控制的高血壓（收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg），6周內(nèi)大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷，6個(gè)月內(nèi)出血或胃腸道大出血，心瓣膜置換術(shù)；（6）嚴(yán)重左心室功能不全（Killip分級(jí)≥Ⅲ級(jí)）；（7）肌酐清除率＜30 ml/min或血小板＜60×109/L；（8）對(duì)替羅非班過敏。

本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2019-241-01），研究對(duì)象或其親屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 入選患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組。所有患者在PCI前口服阿司匹林100 mg（德國，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg/片）和氯吡格雷600 mg［法國，賽諾菲安萬特（杭州），75 mg/片］或替格瑞洛180 mg（英國，阿斯利康，90 mg/片）。在PCI之前也使用了普通肝素（50～70 U/kg，靜脈注射）。所有患者在冠狀動(dòng)脈恢復(fù)血流后立即按10.000μg/kg替羅非班（中國，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，每瓶5 mg/100 ml）冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射，對(duì)照組以0.150μg/（kg·min），研究組以0.075μg/（kg·min）的速度維持靜脈輸注24 h后停藥。術(shù)后所有患者轉(zhuǎn)移到心臟監(jiān)護(hù)室，常規(guī)給予阿司匹林100 mg（1次/d）和氯吡格雷75 mg（1次/d）或替格瑞洛90 mg（2次/d），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、他汀類藥物，皮下注射依諾肝素鈉注射液（100Axa IU/kg，每12 h 1次）2 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）心電圖動(dòng)態(tài)衍變的評(píng)估［5］：在PCI術(shù)前和第1次球囊打開后90 min記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖，這些心電圖由2個(gè)并不知道冠脈造影結(jié)果的研究者判讀。STEMI患者ST段回落是指與入院時(shí)ST段最高水平比，下降70%以上，PCI后測定高敏感性心肌肌鈣蛋白T（hs-cTnT）峰值水平。（2）梗死相關(guān)動(dòng)脈（infarction-related artery，IRA）血栓評(píng)分［6］：0分為無血栓；1分為管腔顯影模糊，可能有血栓；2分為明確血栓，血栓長度小于血管內(nèi)徑的50%；3分為明確血栓，血栓長度為血管內(nèi)徑的一半至兩倍；4分為明確血栓，血栓的長度超過血管內(nèi)徑的兩倍。（3）在血管成形術(shù)前和術(shù)后通過心肌梗死溶栓治療（thromblysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)來評(píng)估IRA的前向血流［7］。（4）替羅非班應(yīng)用4 h后，抽取3 ml肘前靜脈血。血液樣本收集到含有3.8%檸檬酸鈉的2.7 ml真空管中，所有血樣本檢查均在采血后3 h內(nèi)完成。血小板聚集試驗(yàn)采用全血聚集儀（美國，哈弗敦，Chrono log700系列）全血阻抗（或電阻）聚集測定法（WBIA）。（5）術(shù)后90 d超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。評(píng)估PCI術(shù)后90 d主要的心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE），包括死亡、非致命性心肌梗死（MI）或再梗死、靶血管再灌注、心絞痛發(fā)作或左心室功能惡化。通過連續(xù)監(jiān)測血紅蛋白，密切觀察出血事件。出血嚴(yán)重程度根據(jù)TIMI定義進(jìn)行分類［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、連續(xù)性校正或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征 一共入選108例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各54例，兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 心電圖及hs-cTnT結(jié)果 對(duì)照組和研究組的ST段完全回落比例［（87.0%（47/54）比88.9%（48/54），χ2=1.030，P=0.859］、hs-cTnT峰值水平［（4.8±1.8）μg/L比（5.2±2.3）μg/L，t=2.041，P=0.241］比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 罪犯血管特征及介入術(shù)后評(píng)估結(jié)果 兩組在罪犯血管的特征方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PCI前后兩組血栓評(píng)分、TIMI血流分級(jí)相似，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.4 血小板聚集 替羅非班開始應(yīng)用后4 h，研究組與對(duì)照組在二磷酸腺苷引起的血小板聚集方面相似［（0.360±0.827）hms比（0.196±0.664）hms，P=0.274］，花生四烯酸［（0.100±0.364）hms比（0.059±0.237）hms，P=0.502］或膠原［（10.98±4.542）hms比（9.392±5.459）hms，P=0.116］比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.5 臨床結(jié)果 兩組在PCI后90 d的LVEF、復(fù)合MACE比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

2.6 出血與血小板減少 研究組總出血6例（11.11%），均為輕微出血；對(duì)照組總出血20例（37.04%），其中輕微出血16例，小出血2例，大出血2例；兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.929，P=0.048）。兩組各發(fā)現(xiàn)1例血小板減少患者，停用替羅非班后2 d內(nèi)血小板水平恢復(fù)正常，兩組均未發(fā)生明顯的過敏或其他不良反應(yīng)。

3 討 論

研究提示替羅非班半衰期為1.4～1.8 h，靜脈給藥后達(dá)峰時(shí)間＜30 min［8］，用藥后快速起效，能早期抑制血小板活化。有研究顯示2 d（P≤0.005）、7 d（P=0.022）的復(fù)合終點(diǎn)方面替羅非班組均優(yōu)于安慰劑組［9］。《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》［4］指出，高齡STEMI患者屬于高危STEMI患者，推薦PCI時(shí)，冠狀動(dòng)脈脈內(nèi)注射替羅非班或依替巴肽，隨即靜脈維持使用有助于減少慢血流或無復(fù)流，改善心肌微循環(huán)灌注。在本研究中，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，低劑量方案負(fù)荷劑量沒有改變，維持劑量由0.150μg/（kg·min）降至0.075μg/（kg·min）。低劑量維持方案同樣抑制血小板聚集。兩組PCI術(shù)后90 d LVEF及MACE比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其主要原因可能是對(duì)于高齡患者，兩種劑量方案對(duì)抑制血小板聚集、改善冠狀動(dòng)脈血流及心肌功能的作用相似。

表1 兩組老年急性ST段抬高型心肌梗死行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的臨床特征比較

表2 兩組老年急性ST段抬高型心肌梗死行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的罪犯血管特征及介入術(shù)后評(píng)估結(jié)果對(duì)比

表3 兩組老年急性ST段抬高型心肌梗死行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者90 d LVEF及復(fù)合MACE對(duì)比

研究提示，年齡較大的ACS患者并發(fā)大出血事件風(fēng)險(xiǎn)升高，大出血使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍，并顯著增加了再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)［10］。另一個(gè)meta分析發(fā)現(xiàn)，ACS患者使用GPI的大出血事件風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增加而增加，尤其是＞80歲的高齡老年患者［11］。在我們的研究中，研究組總出血率低于對(duì)照組（P=0.048），大部分出血是動(dòng)脈穿刺處的滲血或血腫，廣泛的皮膚瘀斑和牙齦出血。對(duì)照組80歲以上患者發(fā)生2例大出血，出血部位分別為上消化道和下消化道。2例接受雷貝拉唑治療的患者均無消化道疾病史或消化道疾病史出血前前驅(qū)癥狀。

綜上所述，對(duì)于老年STEMI患者，PCI術(shù)后維持低劑量［0.075μg/（kg·min），24 h）］與標(biāo)準(zhǔn)劑量［0.150μg/（kg·min），24 h］替羅非班方案對(duì)在抗血小板聚集、改善冠狀動(dòng)脈血流、減小梗死面積、維持左心室收縮功能及短期療效方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但低劑量方案在出血發(fā)生率方面要低于標(biāo)準(zhǔn)劑量方案。因此，低劑量方案可能成為老年STMEI患者PCI術(shù)后可行的強(qiáng)化抗栓方案。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。