三維實時腹部腫瘤追蹤門控放療技術研究

景生華，王 振，蔣長晨，周 含，李傲梅，沈澤天，周正東，朱錫旭*

（1.東部戰區總醫院放療科，南京210002；2.南京航空航天大學，南京210002）

0 引言

臨床上放療的基本原則是要求腫瘤劑量準確，照射野應對準所要治療的腫瘤即靶區，治療的腫瘤區域內劑量分布要均勻，照射野的設計應盡量提高靶區的劑量，降低照射區正常組織的受量，保護腫瘤周圍的重要器官免受照射，至少不能使它們接受超過其耐受量的劑量[1]。隨著腫瘤放療技術的發展，靜態腫瘤放療的精度越來越高，而運動腫瘤放療的精度主要受呼吸運動影響，導致實際放療時運動腫瘤靶區欠量甚至產生脫靶。有研究顯示，呼吸運動導致腹部腫瘤運動的范圍頭腳方向為0.2～24.6 mm[2]，前后方向為0.2～8.2 mm，左右方向為0.5～15.8 mm[3-4]。臨床上通常采用擴大外放邊界來降低呼吸運動帶來的影響，然而外放邊界的增大無疑增加了靶區周圍正常組織的受照劑量。呼吸門控技術[5]是減少呼吸運動影響的一種有效方法，有研究顯示呼吸門控技術可以降低危及器官的受量，允許降低臨床靶區的外放邊界，同時保證適當的靶區劑量[6-7]。

三維實時腫瘤追蹤門控放療技術是在直線加速器上嵌入2個正交X射線成像系統，實時跟蹤腫瘤的位置[8-10]。本文主要從劑量分布及正常組織受照劑量等方面研究該技術在腹部腫瘤中的應用，并分析不同的呼吸模式對腹部腫瘤實時追蹤門控放療技術的影響，最后通過實驗模擬分析該技術的執行效率及治療占空比，為腹部運動腫瘤的精確放療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床數據

隨機選取我院放療科飛利浦Brilliance Big Bore Release 3.5.64D-CT數據庫中的腹部腫瘤患者45例。入組標準：根據患者4D-CT掃描時采集的呼吸特征，選取呼吸波形平滑且呼吸頻率均勻、有規律的患者，摒棄深呼吸或者呼吸幅值太小的患者。根據入組標準，選取符合條件的腹部腫瘤患者30例，年齡為42～75歲，其中男性21例、女性9例，患者的年齡、性別均無統計學差異。每位患者的影像數據都包含1組吸氣末的定位CT圖像和1組4D-CT圖像（包含10個呼吸時相，分別為0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%）。

統計30例患者的呼吸周期（范圍為2～9 s），根據呼吸周期大小將30例患者分為正常呼吸組（4 s<呼吸周期≤7 s）、急促呼吸組（呼吸周期≤4 s）和緩慢呼吸組（呼吸周期>7 s），每組10例患者，分別記為A、B、C組，各組之間患者的年齡、性別均無統計學差異。A、B、C 3組患者的呼吸幅值范圍分別為11 mm≤呼吸幅值＜15 mm、3 mm＜呼吸幅值＜7 mm、7 mm≤呼吸幅值＜11 mm，按從大到小排列為A組＞C組＞B組。

提取射波刀同步呼吸追蹤系統生成的日志文件，獲得30例患者的腫瘤運動數據，該數據是2組kV級X射線成像系統對患者實施在線拍攝獲得的熒光影像轉化為的腫瘤的三維實時坐標位置。國外有研究報道，經實際測量，在2組kV級X射線成像系統連續拍攝的實時追蹤放療中，所有劑量考慮在內的最大皮膚表面劑量僅為（1.37±0.06）mGy/min，在合理的范圍內[11]。

1.2 計劃參數設置

采用飛利浦Pinnacle Verson 9.8放療計劃系統打開30例患者的吸氣末CT圖像，勾畫出腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）和正常組織。打開每位患者的4D-CT圖像，選取呼吸周期內所有時相生成最大密度投影（maximum intensity projection，MIP），在生成的MIP上畫出內靶區（inner target volume，ITV），各個方向外放5 mm形成計劃靶區（planning target volume，PTV），最后在平均圖像上制訂普通放療計劃。

同樣，在患者4D-CT圖像的所有呼吸時相中，觀察腫瘤的運動幅值，選取運動幅值最大的呼吸時相（20%～70%）生成MIP，在生成的MIP上畫出ITV，各個方向外放5 mm形成PTV，最后在平均圖像上制訂三維實時腫瘤追蹤門控放療計劃。

利用飛利浦Pinnacle Verson 9.8放療計劃系統將每例患者2種計劃的中心定在同一坐標位置，子野優化方式選取直接機器參數優化（direct machine parameter optimization，DMPO），最大子野數目為35，最小子野面積為10 cm2，最小機器跳數為10 MU，最小葉端間距為2，最小重疊距離為2 cm、最大重疊距離為4 cm，射野方向分別為250°、320°、40°、110°和180°，光子射束能量為6 MV，多葉準直器和治療床角度為0°，處方劑量為50 Gy/25次。

1.3 相關參數的計算

分析射波刀同步呼吸追蹤系統的日志文件可知，腫瘤的運動幅值與患者的呼吸運動幅值之間存在強烈的相關性（該相關性模型可以是線性、二次或雙二次函數），而腫瘤的運動頻率與患者的呼吸頻率一致。假設門控放療計劃在1個呼吸周期內完成，多葉準直器的移動及射束開啟/關閉的總時間為C，占空比記為R，則

式（1）～（4）中，T代表呼吸周期；Ton代表射束開啟的時間；Toff代表射束關閉的時間；Tall代表總的治療時間；D閾值代表門控窗口寬度閾值；D腫瘤代表腫瘤的運動幅值。

由公式（1）～（4）可以計算出腫瘤的運動頻率f與D閾值的關系：

根據腫瘤在3個方向的運動坐標（x，y，z）計算出D腫瘤為

1.4 模擬門控放療

門控窗口寬度閾值的大小根據腫瘤的運動幅值和占空比權衡[12]決定，計算過程如下：

（1）將腫瘤運動數據的文件導入UltraEdit軟件，提取腫瘤在三維坐標系的運動坐標（x，y，z）；

（2）將坐標數據導入Microsoft Excel軟件，利用公式（6）計算出腫瘤的運動幅值D腫瘤；

（3）當腫瘤運動到合理的閾值范圍內，門控信號=1，射線出束，否則門控信號=0，射線束關閉。

三維實時腫瘤追蹤門控放療的模擬示意圖如圖1、2所示。圖1顯示了腫瘤實時運動的距離，圖2中的方波圖形對應圖1中門控信號的開啟/關閉。

圖1 腫瘤隨呼吸運動的運動幅值

圖2 射束門控開關信號圖

整個過程完成后計算如下指標：

（1）占空比：定義為整個治療過程中射束開啟時間占總治療時間的百分比，用來評價三維實時腫瘤追蹤門控放療技術的執行效率。

（2）平均射束開關頻率：是指在放療實施的整個過程中平均每秒射束開啟和關閉的次數，用來評價三維實時腫瘤追蹤門控放療技術對放療系統帶來的運行負擔情況。

1.5 數據統計

統計每例患者普通放療計劃和三維實時腫瘤追蹤門控放療計劃靶區和正常組織的劑量，包括10、20 Gy劑量包繞的百分比體積（V10、V20），最小劑量值（Dmin）、最大劑量值（Dmax）、平均劑量值（Dmean）。采用SPSS 22.0軟件進行數據統計，利用單樣本KS檢驗分析樣本數據是否呈正態分布，采用配對樣本t檢驗分析普通放療與三維實時腫瘤追蹤門控放療計劃的劑量差異，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同放療計劃靶區和正常組織的劑量差異

利用SPSS 22軟件對樣本數據進行單樣本K-S檢驗分析，P值均＞0.1，說明樣本數據呈正態分布。統計30例腹部腫瘤患者的三維實時腫瘤追蹤門控放療計劃和普通放療計劃靶區及正常組織的劑量數值，詳見表1。

表1 普通放療與三維實時腫瘤追蹤門控放療靶區與正常組織的劑量統計

配對樣本t檢驗分析結果顯示，三維實時腫瘤追蹤門控放療計劃中GTV的Dmin、Dmean及正常組織接受低劑量照射的體積與普通放療存在統計學差異（P<0.05）。國內外有研究顯示，靶區的最小劑量值（劑量冷點）是影響腫瘤復發的重要因素之一[13]。結合表1可知，三維實時腫瘤追蹤門控放療技術可以提高腫瘤靶區劑量，降低腫瘤的復發概率，同時減小正常組織接受低劑量照射的體積。

2.2 三維實時腫瘤追蹤門控放療技術執行效率分析

眾所周知，靶區的外放邊界與門控放療的執行效率呈正相關。相同外放邊界不同呼吸模式、不同門控窗口寬度閾值條件時占空比模擬計算結果如圖3所示。3組患者的腫瘤運動幅值不同，卻對占空比有著顯著的影響，隨著門控窗口寬度閾值的升高，占空比呈現先上升后平穩的趨勢。由此可以得出：

（1）腫瘤運動幅值對占空比的影響：由公式（5）可知，理論上相同條件下腫瘤運動幅值越大占空比越小。圖3顯示相同條件下，當占空比超過某范圍時與腫瘤運動幅值呈負相關。

圖3 3組患者三維實時腫瘤追蹤門控放療占空比趨勢圖

（2）腫瘤運動頻率對占空比的影響：由公式（5）可知，理論上相同條件下腫瘤運動頻率越大占空比越小。圖3顯示相同條件下，當占空比低于某值時，占空比與腫瘤運動頻率呈負相關，而當占空比超過該值時，占空比與腫瘤的運動頻率沒有線性關系。究其原因，占空比是受腫瘤運動頻率與多葉準直器移動及射束開啟/關閉的總時間共同影響。

（3）門控窗口寬度閾值對占空比的影響：占空比會隨著門控窗口寬度閾值的增大而增大。因為門控窗口寬度閾值越大，腫瘤處于窗口寬度范圍的時間會越長，治療時間會縮短，占空比就會越大。

2.3 三維實時腫瘤追蹤門控放療閾值選取的模擬分析

假設三維實時腫瘤追蹤門控放療計劃的射野方向為0°，需要傳遞的機器跳數為10 MU，在1個呼吸周期內完成治療，直線加速器的劑量率為400 MU/min，直線加速器的射束開啟和關閉的時間約為1.5 s，則每個呼吸周期中射線的出束時間為1.5 s，將閾值的相對系數記為K，則

結合公式（5）和（7）可以得出不同呼吸模式下閾值的相對系數K與占空比之間的關系（如圖4所示）。不管門控窗口寬度閾值的大小如何選擇，占空比最高只有82%，說明影響三維實時腫瘤追蹤門控放療執行效率的另一個重要因素是多葉準直器移動及門控射束開啟/關閉的總時間。依靠現代電子技術的發展，縮短多葉準直器調整時間，提高門控電子信號和電動機的反應速度，可以進一步提高三維實時腫瘤追蹤門控放療技術的執行效率。

圖4 3組患者閾值相對系數與占空比的關系直方圖

3 討論

隨著計算機技術的飛躍發展，運動腫瘤的精確放療受到越來越多的關注。在放療期間，患者的呼吸模式可能在幅度、周期和規律性方面有所不同[14]。Jong等[15]研究顯示在放療中呼吸運動會導致劑量模糊效應，而該效應會引起腫瘤靶區內劑量不足，可以通過增加余量或者使用呼吸追蹤系統將射束選通到移動目標（選通技術）。在涵蓋40 mm呼吸運動的運動腫瘤追蹤技術中，正常組織（密度為1.18 g/cm3）和肺（密度為0.3 g/cm3）介質分別需要至少10.80和8.02 mm的外放邊界，以確保95%的等劑量水平對目標腫瘤的全劑量覆蓋。在門控放療期間，通過使用25%的門控窗口，在正常組織和肺介質中，外放邊界可以進一步分別減小到1.80和0.44 mm。本文的研究結果與Jong等[15]的研究結果一致，門控放療技術可以提高腫瘤靶區的劑量，使腫瘤的劑量更接近處方劑量，降低脫靶的發生概率，進而降低腫瘤復發的概率。

占空比是評價門控放療技術執行效率的一個重要指標，占空比越高，執行效率越高[16-17]。Weibert等[18]研究了門控放療占空比的射束特性，發現即使在真實呼吸頻率5%的占空比下，深度-劑量曲線也沒有顯著的統計學差異，但絕對劑量變化比較顯著（>10%）。Freislederer等[19]調查了門控窗口寬度大小的影響，發現門控放療和普通放療之間的劑量差異隨著門控窗口寬度大小的減小而增加，并且在6 s內使用10%的門控窗口，劑量差大于2%。有研究顯示，門控放療和普通放療之間的劑量差異隨射束開啟時間增加而增加[5]。占空比太低，門控放療技術就失去了優勢。本文的研究結果顯示，當占空比超過某值時，占空比的主要影響因素是腫瘤運動幅值和門控窗口寬度閾值，腫瘤運動頻率對占空比的影響主要是與多葉準直器移動及射束開啟/關閉的總時間共同作用的，具體的影響需要進一步探究。此外，減少多葉準直器移動及門控射束的開啟/關閉的總時間是突破門控放療執行效率瓶頸的一個重要因素。

綜上所述，三維實時腫瘤追蹤門控放療技術可以提高腫瘤靶區的最小劑量和平均劑量，降低腫瘤的復發概率，同時可以減小周圍正常器官接受低劑量照射的體積。本研究的不足之處在于，三維實時腫瘤追蹤門控放療技術的執行效率、占空比和門控窗口寬度閾值的選擇是在模擬條件下計算得到，具體臨床結果如何有待進一步研究。此外，正常放療過程中患者的呼吸幅值和頻率也會發生變化[20]，對劑量傳遞的準確性會有一定的影響，需要進一步研究。