早期霧化吸入布地奈德混懸液預防早產兒支氣管肺發育不良的療效和安全性分析

李盼盼，趙 武，席康明，王強生，梅 瑋，劉東梅，尹遠遠，王紅燕

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早產兒發病率和死亡率的主要原因[1]，主要發生于胎齡<32周的早產兒[2]。存活者慢性心肺損害、生長落后和神經損害發生率高[3]。BPD是多因子疾病，炎癥在其發病機制中發揮關鍵作用，通過糖皮質激素抑制炎癥反應從而有望降低BPD的發病率一直是新生兒領域的研究熱點[4]。全身糖皮質激素可有效預防BPD的發生，但是增加遠期神經發育損害的風險[3]，限制了其臨床應用[4]。肺局部糖皮質激素可實現靶向干預，有望降低全身糖皮質激素的不良反應，以布地奈德最常用，其次是二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松，氟尼縮松應用最少，給藥途徑以定量吸入器連接呼吸機管路或儲霧罐面罩吸入最常用，其次是聯合肺表面活性物質氣管內滴注，霧化吸入應用最少[1,5]。盡管系統評價表明出生后2周內肺局部糖皮質激素可顯著降低呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)早產兒及極低出生體質量兒BPD或死亡發生率，但是局限性是將不同給藥途徑和不同糖皮質激素的隨機對照臨床試驗納入在內分析[1,5]。2019年歐洲早產兒呼吸窘迫綜合征管理指南推薦的“對于有發生BPD風險的早產兒可考慮吸入布地奈德預防BPD的發生”系建立在定量吸入器吸入布地奈德氣霧劑研究的基礎上[6]。目前霧化吸入布地奈德混懸液預防早產兒BPD的報道較少，集中在RDS早產兒或接受機械輔助通氣有發展為BPD的高危早產兒，然而療效有爭議[7-16]。在吸入型糖皮質激素中，布地奈德較丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松有更強的抗炎作用和肺組織靶向性[17]，全身不良反應最小[18]。基于此，本研究進一步探討早期霧化吸入布地奈德混懸液預防早產兒BPD的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取蚌埠市第一人民醫院新生兒科2017年11月至2020年5月住院的102例BPD高危早產兒為研究對象，按照隨機數字表法分為干預組(n=50)和對照組(n=52)。入選標準：胎齡<32周，出生3 d內接受機械通氣或經鼻持續氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)。排除標準：高度懷疑染色體疾病，嚴重先天性畸形(如紫紺型先天性心臟病)，隨機化分組前已應用全身糖皮質激素，入院時已合并肺出血、顱內出血，拒絕參加研究者。本研究為前瞻性隨機隊列臨床試驗，獲得蚌埠市第一人民醫院醫學倫理委員會批準(批件號：BBYY201702)及家長知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 霧化吸入方法 機械通氣或NCPAP時，將霧化器(德國百瑞，Junior BOY SX)通過三通連接呼吸機吸氣管路進行霧化吸入；常壓給氧時，連接面罩霧化吸入。干預組劑量參照文獻報道[15-16]，療程參照BASSLER等[19]報道，霧化吸入布地奈德混懸液(2 mL∶1 mg，注冊證號H20140475，阿斯利康，澳大利亞)，500 μg，12 h 1次，出生后15 d減為250 μg，12 h 1次，直至不再需氧或正壓呼吸支持或校正胎齡達36周或出院時。對照組參照KOVCS等[15]報道，霧化吸入等量0.9%氯化鈉溶液。

1.2.2 診斷標準 (1)BPD采用2000年美國國立兒童健康與人類發展研究所(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)嚴重度分級定義[20]：需氧支持[吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,FiO2)>21%)]至少28 d，根據校正胎齡36周或出院時(以先到者判斷)氧依賴程度進行嚴重度評估，不吸氧為輕度，FiO2<30%為中度，FiO2≥30%和/或NCPAP或機械通氣為重度。(2)RDS采用2016歐洲早產兒呼吸窘迫綜合征管理指南診斷標準[21]。(3)呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)采用美國疾病預防與控制中心<1歲嬰兒VAP診斷標準[22]。(4)腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)采用床旁頭顱超聲(德國西門子Acuson Oxana2)篩查，Ⅲ級：IVH伴腦室擴張；Ⅳ級：IVH伴腦實質出血[23]。(5)新生兒壞死性小腸結腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)采用改良Bell分期標準[24]。(6)早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)，采用ROP國際分類2005年修訂診斷標準[25]。(7)血流動力學顯著的動脈導管未閉(hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA)采用2016年美國兒科學會經胸超聲心動圖診斷標準：左心房和主動脈根部直徑比值≥1.5∶1，導管直徑≥1.5 mm，左室容量負荷和壓力負荷增加，降主動脈舒張期反流[26]。(8)敗血癥參照2019新生兒敗血癥診斷及治療專家共識診斷標準[27]。(9)高血壓:收縮壓>校正胎齡第95百分位[28]。(10)高血糖:血糖>7 mmol/L[29]。

1.2.3 觀察指標 (1)主要結局：校正胎齡36周或出院時(以先到者判斷)復合主要結局(BPD或死亡)發生率、死亡率、存活早產兒BPD發病率。(2)次要結局。①呼吸支持：機械通氣時間、NCPAP時間、正壓通氣時間(機械通氣+NCPAP)、常壓氧療時間、初始NCPAP使用率、初始NCPAP失敗率、機械通氣使用率、再插管率；②并發癥發生率：VAP、IVH、NEC、ROP、hsPDA、敗血癥、高血壓、高血糖；③安全性評價：校正胎齡36周或出院時(以先到者判斷)血紅蛋白、血小板、肝腎功能電解質，體質量變化值[校正胎齡36周或出院時(以先到者判斷)測量值-隨機化分組前基線測量值]；④其他：住院時間、肺表面活性物質、枸櫞酸咖啡因和地塞米松使用率。

1.3 統計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗和秩和檢驗。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組性別、胎齡、出生體質量、分娩方式、單胎/雙胎、1 min Apgar評分、胎膜早破、產前激素使用情況、RDS差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組早產兒一般資料比較[ n；百分率(%)]

2.2 主要結局比較 干預組BPD或死亡發生率低于對照組(P<0.05)，干預組存活者BPD發病率低于對照組(P<0.05)，2組死亡率差異無統計學意義(P>0.05)。干預組中重度BPD發病率低于對照組(P<0.05)，2組輕度、中度、重度BPD發病率差異均無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組早產兒BPD發病率和死亡率比較[ n；百分率(%)]

2.3 呼吸支持比較 2組機械通氣時間、NCPAP時間、正壓通氣時間、初始NCPAP使用率、初始NCPAP失敗率、機械通氣使用率及再插管率差異均無統計學意義(P>0.05)，干預組常壓氧療時間明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組早產兒呼吸支持指標比較[ n；百分率(%)]

2.4 并發癥發生率比較 2組VAP、IVH Ⅲ～Ⅳ級、NEC、ROP、hsPDA、敗血癥、高血壓、高血糖發生率差異均無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 2組早產兒并發癥發生率比較[ n；百分率(%)]

2.5 安全性評價 2組早產兒體質量變化值及校正胎齡36周或出院時血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血鈉(Na+)、血鉀(K+)差異均無統計學意義(P>0.05)(見表5)。

表5 2組早產兒校正胎齡36周生長指標及實驗室指標比較

2.6 其他 干預組和對照組肺表面活性物質使用率(70.0% vs 76.9%)、枸櫞酸咖啡因使用率(32.0% vs 36.5%)、地塞米松使用率(44.0% vs 48.1%)差異均無統計學意義(χ2=0.63、0.23、0.17，P>0.05)。干預組和對照組住院時間分別為40.0(34.0，41.3)d和42.0(37.3，45.0)d，差異有統計學意義(uc=2.28，P<0.05)。

3 討論

BPD是早產兒最常見的疾病之一，發病率依所采用的定義報道不一[30]。以2000年NICHD定義為標準，我國早產兒BPD協作組[31]報道BPD發病率為1.26%，張明霞等[32]報道為14.0%。BPD多發生于機械通氣早產兒，也是RDS早產兒的常見并發癥，自1967年NORTHWAY等[33]首次報道早產兒BPD以來，如何降低早產兒BPD的發病率一直是圍產醫學關注的熱點。糖皮質激素可抑制炎癥反應、改善肺功能，有利于撤機，長期以來被用于預防或治療BPD[34]。然而全身糖皮質激素(如地塞米松)可增加患兒腦性癱瘓的發生率，布地奈德混懸液聯合肺表面活性物質氣管內滴住通常為有創性操作，需要通過氣管插管實施[34]。肺局部糖皮質激素吸入療法預防BPD發生的循證證據建立在定量吸入器吸入布地奈德氣霧劑的研究上，且為2019年歐洲早產兒呼吸窘迫綜合征管理指南推薦[6]。目前肺局部霧化吸入布地奈德混懸液預防早產兒BPD的報道較少，且療效存有爭議[7-16]。

本研究發現出生3 d內霧化吸入布地奈德可降低接受機械通氣或NCPAP胎齡<32周早產兒BPD或死亡發生率(RR=0.543)，患BPD或死亡的風險是對照組的0.543倍，提示早期霧化吸入布地奈德是胎齡<32周早產兒BPD或死亡的保護性因素。存活者中，干預組BPD和中重度BPD發病率均顯著低于對照組，RR分別為0.471和0.333，表明患BPD和中重度BPD的風險分別是對照組的0.471倍和0.333倍，提示早期霧化吸入布地奈德是胎齡<32周早產兒BPD和中重度BPD的保護性因素。

本研究與BASSLER等[19]前瞻性隨機隊列研究結果基本一致。BASSLER等[19]報道出生24 h內正壓通氣的胎齡23 ～ 27周早產兒通過定量吸入器吸入布地奈德氣霧劑，BPD或死亡發生率低于安慰劑組(40.0% vs 46.3%)，但是差異未達統計學意義，早期吸入布地奈德組BPD的發病率明顯低于安慰劑組(27.8% vs 38.0%，RR=0.73，P<0.01)，提示出生后早期吸入布地奈德氣霧劑是早產兒BPD的保護性因素。目前霧化吸入布地奈德預防早產兒BPD的療效雖然存有爭議，但是多數學者認為霧化吸入布地奈德可以顯著降低機械輔助通氣早產兒[7-8]和RDS早產兒[9-13]BPD的發病率。齊驥等[14]以出生胎齡<32周、住院3周仍需輔助呼吸支持的早產兒為研究對象，發現霧化吸入布地奈德不能降低BPD的發病率。KOVCS等[15-16]報道接受機械輔助通氣的早產兒出生后第7天開始霧化吸入布地奈德，布地奈德組BPD發病率均低于安慰劑組或0.9%氯化鈉溶液對照組，但是差異無統計學意義。本研究結果支持出生后早期霧化吸入布地奈德可降低早產兒BPD的發病率。

在次要結局方面，早期霧化吸入布地奈德可縮短早產兒常壓氧療時間和住院時間，不增加VAP、IVH Ⅲ～Ⅳ級、NEC、ROP、hsPDA、敗血癥、高血壓、高血糖并發癥的發生率，與文獻[7,13-15]報道一致。安全性評價發現早期霧化吸入布地奈德對早產兒體質量無不良影響，與JNSSON等[16]以早產兒體質量變化值為觀察指標的研究一致，此外對Hb、PLT、肝腎功能電解質亦無不良影響。本研究雖未評價霧化吸入布地奈德對早產兒下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響，但有研究[16]表明霧化吸入布地奈德對早產兒血漿皮質醇水平無影響，表明早產兒霧化吸入布地奈德安全性好。

綜上所述，生后早期霧化吸入布地奈德混懸液可降低機械輔助通氣早產兒BPD和中重度BPD的發病率而對死亡率無明顯影響，無近期不良反應。

本研究為單中心報道，存在一定的局限性，樣本量偏小，不能完全肯定研究結果不存在偏倚，尚需更多的前瞻性隨機隊列研究進一步證實。