妊娠早中期孕婦血清中甲胎蛋白、游離雌三醇、抑制素A及子宮動脈搏動指數預測子癇前期的價值

王 朝，羅大江，唐龍英

子癇前期是妊娠期所特有的疾病，其以高血壓、蛋白尿、水腫及全身器官功能紊亂為主要臨床表現，是孕產婦和圍生兒發病和死亡的主要原因之一[1-3]。子癇前期的病因和發病機制尚不明確，針對其在臨床診治上的高難度，在妊娠期盡早預測和及時治療子癇前期對減少嚴重并發癥的發生、降低母嬰死亡風險和改善妊娠預后有重要意義[4]。目前，國外預測子癇前期的研究逐步從孕中期預測提前到孕早中期預測，但我國對在孕早中期進行子癇前期預測的相關研究還非常少。本研究通過檢測妊娠早中期孕婦血清中甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(uE3)、抑制素A(InhA)及子宮動脈搏動指數(PI)，探討上述指標單獨和聯合預測子癇前期的價值，為臨床盡早預測子癇前期提供參考。現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3-7月在我院產檢的單胎初孕產婦1 000例，在孕11～13周根據孕婦生育史、既往史和現病史收集樣本，其中隨訪至產后3個月的有945例。初診時采集孕婦完整的病史核實孕周。納入標準：在我院產檢的單胎初產孕婦且自愿在本院分娩或引產；單胎妊娠；同意參加本次研究并簽署知情同意書。排除標準：孕前患有其他慢性疾病如慢性高血壓、糖尿病、肝腎疾病、免疫性疾病、感染等；多胎妊娠；孕期合并除妊娠期高血壓疾病外的其他合并癥如妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺疾病等；近3個月使用影響凝血機能的藥物者。根據隨訪結果將945例孕婦中診斷為子癇前期的孕婦作為病例組，在未發生子癇前期的孕婦中按照1∶4的比例選擇與病例組孕齡相同、采血孕齡匹配的孕婦作為對照組。子癇前期的診斷標準參照2015年出版的《威廉姆斯產科學》(第24版)。

1.2 方法

1.2.1 血清學指標的檢測 孕婦初診時(孕11～16周)抽取孕婦空腹靜脈血3～5 mL，在室溫25 ℃，濕度40%以下，以4 000 r/min離心10 min，取上清液，標本皆為清澈透明，無溶血污染標本，放入-80 ℃冰箱內保存，待隨訪至產后3個月確定病例組和對照組后，抽出相應孕婦的血清學標本進行實驗室血清學指標檢測。實驗檢測由我院實驗室人員在不知道實驗對象及其結局下操作完成。AFP、uE3和InhA均采用酶聯免疫雙抗體夾心ELISA方法檢測，記錄其校正值進行分析。

1.2.2 PI 孕婦初診時(孕11～16周)進行超聲檢查，加測子宮動脈多普勒超聲，獲得雙側PI。此項檢查由我院超聲科完成。

1.2.3 觀察指標 記錄孕婦的臨床資料，孕期定期產前檢查(包括血壓測量、檢測尿常規及血常規、肝功能、腎功能等生化指標)。

1.3 統計學方法 采用t(或t′)檢驗、χ2檢驗，采用受試者工作特征(ROC) 曲線分析進行指標預測價值的評價。

2 結果

2.1 一般情況 945例孕婦中發生子癇前期33例(病例組)，子癇前期發病率為3.5%(33/945)。在其他未發生妊娠期高血壓疾病的912例孕婦中匹配132例孕婦作為對照組。2組孕婦年齡、體質量指數(BMI)、初診孕周和手術史差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組孕婦一般資料對比

2.2 2組孕婦血清學指標及PI值檢測結果 2組孕婦AFP 比較差異無統計學意義(P>0.05)。病例組孕婦InhA 和PI高于對照組(P<0.05和P<0.01)，病例組孕婦uE3低于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 2組孕婦血清學指標和PI值比較

2.3 血清學指標AFP、uE3、InhA及PI值在預測子癇前期中的價值 將血清InhA 、uE3 以及PI作為檢驗變量，以子癇前期發病作為狀態變量，計算約登指數，根據約登指數的最大值得出預測子癇前期價值最高的InhA、uE3及PI水平值作為預測界值，即InhA和PI值高于預測界值、uE3值低于預測界值將發生子癇前期，反之則不會發生子癇前期。結果表明，將血清指標InhA、uE3和PI值作為預測子癇前期指標的靈敏度分別為48.4%、72.7%和57.6%，特異度分別為78.0%、69.7%和84.8%。在各單項指標中，uE3預測子癇前期的靈敏度較好，PI值預測子癇前期的特異度較好(見表3)。

以血清學指標InhA 、uE3 及PI值的聯合指標作為檢驗變量，以是否為子癇前期作為狀態變量繪制ROC曲線并計算約登指數，得出預測價值最高的聯合指標值作為預測界值。結果表明，聯合指標的值為1.58時，約登指數最大為0.515，此時預測子癇前期的價值最大(見圖1)。以1.58作為聯合指標的預測界值，并與子癇前期的實際發生情況進行比較，發現聯合指標預測子癇前期的特異度為76.5%，靈敏度為75.8%(見表3)。

表3 各項指標對子癇前期的預測意義

InhA 、uE3 和PI值各單項指標，及其聯合指標對子癇前期發病均有預測價值(P<0.01)，且聯合指標的ROC曲線下面積(AUC)最大為0.825，高于各單項指標的AUC，聯合指標對子癇前期的預測價值相對于各單項指標更高(見表4)。

表4 各單項血清指標及聯合指標的ROC曲線下面積

3 討論

子癇前期的確切發病機制至今仍不十分清楚，目前主要的研究結果支持“二階段”的發病機制：在第一階段時，絨毛細胞侵入受限造成螺旋動脈的重塑發生障礙；在第二階段時，因胎盤缺氧導致發生氧化應激和釋放相關的胎盤因子[5-6]。子癇前期基本的病理生理變化是母體的系統性炎癥反應、血管內皮細胞受損和全身細小動脈痙攣，導致全身各系統灌流的減少和多器官的損傷[7]，其是一種嚴重威脅母嬰健康的妊娠并發癥。子癇前期的孕產婦死亡率為10%～15%[4]，子癇前期也常常導致胎兒窘迫、胎兒生長受限和早產等不良預后，其約造成了全球15%的早產的發生[9]。本研究中子癇前期的發病率為3.5%,與全球的發病率3%～5%相符[9]。終止妊娠是目前治療子癇前期唯一有效的手段，而子癇前期隨著孕周增加有加重的趨勢，因此研究妊娠早中期可以預測子癇前期發病的生化指標和子宮動脈血流動力學指標，對改善母嬰結局的意義重大。

AZIZIEH等[10]研究結果提示，由于發生炎癥反應和胎盤的異常，子癇前期孕婦的血管內皮細胞被激活，許多血清標志物的水平會因此改變，而且這種改變可能發生在出現臨床癥狀之前。本研究中，子癇前期病例組和對照組孕婦的幾種血清學指標也存在差異。AFP是胎兒時期最常見和最重要的血清蛋白，正常時，妊娠期只有少量AFP通過胎盤進入母體[11]；發生子癇前期時，因孕婦全身小動脈痙攣，胎兒分泌的AFP經胎盤轉運至母體的量減少[12]。但在本研究中，妊娠早中期子癇前期病例組和對照組孕婦AFP差異無統計學意義(P>0.05)，這可能與孕早中期時的胎盤及胎膜的通透性損害尚不明顯有關，也可能與本研究的樣本量較小有關。孕期胎盤合成的uE3不經孕婦的腎臟排泄，其中來自胚胎腎上腺的高達90%，因此血清uE3水平可反映胎盤的功能。正常時，血清uE3水平隨孕周的增加而升高；發生子癇前期導致胎盤功能受損時，血清 uE3水平相應下降[13]。YARON等[14]研究表明，孕中期血清 uE3水平降低孕婦的妊娠期高血壓疾病發生率顯著高于正常對照組；楊斌等[15]研究表明子癇前期孕婦中孕期uE3降低。本研究的結果也顯示，妊娠早中期子癇前期孕婦血清uE3 顯著低于正常對照組(P<0.05)，與上述研究結果基本一致。InhA由胎盤中的合體滋養細胞合成分泌，能聯合調節胎盤合成、分泌各種激素，以及母體的生殖內分泌系統[16]，其可能和子癇前期的發病有關。BROUMAND等[17]研究表明妊娠中期母體血InhA 值≥1.25時預測該病的敏感性83.83%，特異性65.30%。2019年英國醫學委員會(BMC)的一項大型研究也認為妊娠中期高水平的InhA與異常胎盤顯著相關，增加了子癇前期的風險[18]，為InhA具有預測子癇前期潛在價值的觀點提供了有力證據。本研究中，妊娠早中期子癇前期孕婦InhA顯著高于對照組(P<0.01)，這與李麗潔等[19]的研究結果基本一致。子癇前期孕婦InhA水平升高，可能與孕婦胎盤滋養細胞過度增生、功能異常有關，進而導致胎盤血管功能受損和循環灌注血流減少，加重胎盤缺血和代謝障礙[19]。本研究中，妊娠早中期子癇前期孕婦的PI顯著高于正常對照組(P<0.01)，提示子癇前期時子宮動脈血流呈高阻低排狀態，胎盤血流供應不足。

利用血清學指標和子宮動脈血流指標預測子癇前期，該方法有重要的臨床意義。本研究中，InhA、uE3和PI單一指標的AUC均在0.5～0.7之間，提示其診斷的準確性較低。聯合指標的AUC在0.7～0.9之間，提示其診斷的準確性為中等，而且其特異度和靈敏度相對于單一指標較好，因此總體來說，聯合指標的預測價值相對最大。

綜上，本研究采用ROC曲線和約登指數作為判斷子癇前期預測價值的方法，在妊娠早中期將孕婦血清的AFP、uE3、InhA水平及PI值作為預測子癇前期發病的指標，以期在臨床上做到子癇前期的早診斷、早干預、早治療。子癇前期的預測缺乏特異性指標，單一指標的預測價值相對不大，應慎重使用，建議聯合使用易于檢查、成本低、使用范圍廣的血清學指標和子宮動脈血流指標進行預測，以促進母嬰健康、改善預后。