藥物性肝損傷發(fā)生肝衰竭危險因素及預后分析

胡庭鵬，余澤波

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院輸血科 400016)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類化學藥物、生物制劑、膳食補充劑及其代謝產物等所誘發(fā)的肝損傷[1]。我國藥物性肝衰竭的發(fā)病率僅次于肝炎病毒引起的肝衰竭[2]。藥物性肝衰竭患者的預后較差，國內外研究發(fā)現(xiàn)高達10%的藥物性肝衰竭患者會死亡或需要肝移植[3-4]。近年來，如何早期判斷DILI患者的預后成為熱點。有研究顯示，終末期肝病模型(MELD)評分是DILI發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素，但該研究樣本量及選取分析因素較少[5]。本研究旨在采用病例對照的方法探討DILI發(fā)生肝衰竭的危險因素和預后影響因素，為臨床實踐提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)本院的病歷記錄，篩選在2013年1月至2020年3月出院診斷為DILI和肝衰竭的住院患者。然后根據(jù)納入和排除標準，最終選出DILI發(fā)生肝衰竭患者66例納入肝衰竭組，篩選出DILI未發(fā)生肝衰竭的患者502例，剔除與每例肝衰竭組患者非同月住院的患者，對應選擇與肝衰竭組患者住院時間接近的66例DILI患者納入肝損傷組。納入標準：DILI診斷標準參考《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》，肝衰竭診斷標準參考《肝衰竭診治指南(2018版)》，肝損傷組滿足DILI診斷標準，肝衰竭組同時滿足上述兩個診斷標準。排除標準：Roussel Ulcaf因果關系評價法(RUCAM)評分小于3分，具體用藥史不詳?shù)幕颊摺２±Y選流程見圖1。

圖1 病例篩選流程圖

1.2 方法

詳細記錄患者的一般信息、用藥情況、既往疾病、實驗室檢查[白細胞(WBC)、血小板(PLT)，血紅蛋白(Hb)，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)，堿性磷酸酶(ALP)，總膽紅素(TBil)，肌酐(SCr)，國際標準化比值(INR)]等可能與DILI預后相關的指標。根據(jù)以上資料評估DILI類型、Child-Turcotte-Pugn(CTP)和MELD評分，CTP、MELD評分越高提示患者預后越差，生存率越低。

1.3 預后判斷標準[6]

治愈：臨床癥狀消失、肝功能恢復至正常水平；好轉：臨床癥狀明顯緩解，轉氨酶或TBil下降大于50%；無效：臨床癥狀及肝功能無改善或加重；未達到出院標準而自動出院；死亡。治愈和好轉均視為有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

肝衰竭組66例，男33例，女33例，平均年齡(47.4±14.81)歲，其中治療好轉32例(48.48%)，無效34例(51.52%)，死亡17例(25.76%)。肝損傷組66例，男28例，女38例，平均年齡(47.0±14.40)歲，均治療好轉出院。

2.2 用藥情況及臨床分型

肝衰竭組前3類藥物依次是抗結核藥(42.42%)、中草藥/中成藥(40.91%)、感冒藥(10.61%)，其他藥物為6.06%；其中肝細胞損傷型占57.58%，膽汁淤積型占4.54%，混合型占10.61%，肝臟生化學異常占27.27%。肝損傷組前3類藥物依次是中草藥/中成藥(57.58%)、抗結核藥(13.64%)、感冒藥(9.09%)，其他藥物為19.69%；其中肝細胞損傷型占60.61%，膽汁淤積型占1.52%，混合型占13.64%，肝臟生化學異常占24.24%。

2.3 發(fā)生肝衰竭危險因素分析

對肝衰竭組和肝損傷組的一般資料、基礎疾病、藥物種類(感冒藥及其他藥物占比較少，故未納入分析)進行單因素分析，結果顯示合并乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)、飲酒史、抗結核藥在兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而年齡，性別，合并高血壓、糖尿病、腫瘤等基礎疾病及DILI臨床類型在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。實驗室檢查及預后評分的單因素分析顯示肝衰竭組Hb、PLT、空腹血糖、清蛋白、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、凝血酶原活動度(PTA)低于肝損傷組，而肝衰竭組WBC、血氨、TBil、AST、AST/ALT、INR、CTP評分、MELD評分高于肝損傷組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。體重指數(shù)、ALT、ALP、肌酐、尿素氮等指標在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。基于單因素分析結果，除外肝功能、凝血功能等本身可以反映肝損傷嚴重程度的指標，最終將乙肝、飲酒史、抗結核藥、WBC、Hb、PLT、空腹血糖納入多因素logistics回歸分析，結果顯示乙肝基礎疾病、WBC升高、Hb及PLT減少為肝衰竭的獨立危險因素，見表3。

表1 肝衰竭組和肝損傷組臨床特點單因素分析(n=66)

表2 肝衰竭組和肝損傷組實驗室檢查和預后評分單因素分析(n=66)

表3 DILI發(fā)生肝衰竭logistics回歸分析

2.4 肝衰竭預后影響因素分析

對好轉組和無效組的一般臨床特征、基礎疾病、藥物種類進行單因素分析，結果顯示年齡，性別，飲酒史，藥物種類，DILI臨床類型，合并乙肝、高血壓、糖尿病、腫瘤等基礎疾病在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。實驗室檢查及預后評分的單因素分析顯示無效組Hb、清蛋白、ALT、PTA低于好轉組，而TBil、INR、AST/ALT、MELD評分、CTP評分高于好轉租，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。WBC、PLT、體重指數(shù)、空腹血糖、血氨、乳酸、AST、ALP、GGT、肌酐、尿素氮在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。基于單因素分析結果，結合專業(yè)知識充分考量，最終將Hb、清蛋白、AST/ALT、TBil、PTA、MELD評分、CTP評分納入多因素logistics回歸分析，結果顯示高CTP評分、低PTA是藥物性肝衰竭預后不良的獨立危險因素，見表6。

表4 好轉組和無效組臨床特點單因素分析

表5 好轉組和無效組實驗室檢查和預后評分單因素分析

表6 藥物性肝衰竭預后影響因素logistics回歸分析

3 討 論

本研究搜集了2013年1月至2020年3月本院藥物性肝衰竭患者66例，與66例DILI患者進行對比分析。兩組患者一般資料顯示肝衰竭組患者男女比例為50%，肝損傷組女性發(fā)病率稍高于男性，年齡均以中老年人為主，肝損傷類型均表現(xiàn)為肝細胞損傷型為主，其次為混合型、膽汁淤積型，與文獻[7-12]研究無明顯差異。我國肺結核發(fā)病率較高，由于抗結核多藥聯(lián)合治療、耐藥結核的出現(xiàn)及再用藥，抗結核藥成為DILI常見原因之一[13-14]。本研究中患者DILI病因以抗結核藥和中藥為主，甚至中藥比例偏高，可能與近年來中醫(yī)藥產業(yè)的快速發(fā)展及人民對養(yǎng)生保健的重視，中草藥用量日益增加有關[15]。

肝臟是人體最大的代謝器官，肝功能不全晚期時，對應的合成、分解、代謝、排泄等功能受到嚴重影響，導致血糖、血氨代謝異常，清蛋白、凝血因子合成不足，膽紅素轉化和排泄受阻，臨床表現(xiàn)為黃疸、出血、腹腔積液、肝性腦病等表現(xiàn)[16]。本研究單因素分析結果顯示，反映肝功能的指標在兩組間有明顯差異，與既往研究一致[7,10,12]。多因素logistics回歸分析顯示，合并乙肝、WBC升高、Hb降低、PLT減少為DILI發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素。鄧蘭等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在乙肝表面抗原陽性患者中，藥物引起重型肝炎的發(fā)病率高于抗原陰性患者。本研究乙肝基礎病包含乙肝所有臨床類型，同樣提示乙肝增加DILI發(fā)生肝衰竭的風險，這表明乙肝患者要更加警惕DILI的發(fā)生，早預防，早治療。本研究肝衰竭組和肝損傷組的WBC、Hb、PLT比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，并為發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素，提示DILI住院患者出現(xiàn)WBC升高，有貧血、PLT減少傾向時，可能導致發(fā)生肝衰竭的風險升高，因此，需要臨床醫(yī)師更加重視住院DILI患者血常規(guī)各項指標的動態(tài)變化。

藥物性肝衰竭患者預后差，本研究顯示51.52%藥物性肝衰竭患者預后不良，死亡占25.76%，與既往研究大致相同[18]。CTP評分和MELD評分是目前常用的評估肝衰竭預后的評分系統(tǒng)，相比MELD評分，CTP評分包含了對肝性腦病、腹腔積液等肝硬化并發(fā)癥的評估[19]。本研究單因素分析顯示CTP和MELD評分在好轉組和無效組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。將CTP評分、MELD評分、PTA、清蛋白等納入多因素logistics回歸分析顯示，高CTP評分、低PTA是預后不良的獨立危險因素。說明合并肝性腦病、腹腔積液等肝硬化并發(fā)癥，凝血功能明顯異常對預測藥物性肝衰竭患者預后判斷更有幫助。國內有研究發(fā)現(xiàn)，藥物性肝衰竭患者并發(fā)癥大于或等于2個對預后有影響[20]；在老年DILI患者中，入院首次INR水平可較好的預測肝衰竭的發(fā)生[21]。有研究結果表明，存在感染、肝腎綜合征、腹腔積液、肝性腦病等并發(fā)癥及凝血功能明顯異常，藥物性肝衰竭死亡風險更高[22]。本研究結果顯示，CTP評分對藥物性肝衰竭預后評估意義更大，但由于其分級狹窄，并使用了腹腔積液、肝性腦病等主觀性指標，存在不精確性，導致部分患者CTP分值相近，預后相差較大。因此，建立藥物性肝衰竭新預后模型迫在眉睫。

綜上所述，DILI發(fā)生肝衰竭存在多種危險因素，值得臨床給予關注。對發(fā)生DILI的患者應積極防治感染，糾正貧血。PLT減少的患者要防止失血，達到輸血指征時，應及時予以成分血輸注，延緩病情進展。乙肝患者使用抗結核藥、中藥等高風險肝損傷藥物時，應加強對肝功能的監(jiān)測。藥物性肝衰竭患者預后差，尤其是出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥和凝血功能明顯異常的患者。因此，早期判斷患者預后和控制相關危險因素至關重要。

本研究不足之處：(1)對危險因素的探討存在一定的選擇偏倚；(2)且未能隨訪自動出院患者預后情況；(3)未具體分析乙肝不同臨床類型對結果的影響。期待有更多多中心、大樣本前瞻性隊列研究進一步探討藥物性肝衰竭相關危險因素和預后因素，為臨床實踐提供參考。