重慶市新冠肺炎合并腎功能損害患者臨床特點分析*

胡 權，湯躍武，宋玉燕，王 軍，劉錫松，楊紅燕，牟慶云，白玉環，廖曉輝△

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院腎內科 400010；2.重慶三峽中心醫院腎內科 404000；3.重慶市公共衛生醫療救治中心ICU 400030)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已成為全世界關注的熱點[1-2]。現在COVID-19在國內疫情已得到控制，但是全球疫情形勢嚴峻，截至2020年10月10日，疫情已蔓延至全球212個國家，累計死亡人數超過100萬人。隨著疫情的發展，臨床上對COVID-19有了更多的認識，其中COVID-19合并腎損傷患者病情重、病死率高，逐漸引起了大家的關注[3-5]。

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)與SARS病毒和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒(MERS-CoV)具有一定的遺傳相似性[6]。既往對SARS病毒感染的患者分析發現非典型肺炎合并急性腎衰竭的病死率明顯高于非典型肺炎無腎功能損害患者[7]。另外有研究對韓國的30例MERS-CoV感染患者進行回顧性分析發現8例(26.7%)患者出現了急性腎損傷(AKI)，AKI是MERS-CoV感染患者死亡的危險因素之一[8]。對于SARS-CoV-2，先前的研究報道了武漢地區COVID-19合并急性腎損傷的一些臨床特點，但是對于非武漢地區的報道甚少。本研究回顧性分析了重慶地區462例COVID-19肺炎患者的臨床特點、實驗室指標等資料，評估了COVID-19合并腎功能損害和未發生腎功能損害的相關預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用多中心回顧性臨床研究，收集了從2020年1月20日至5月6日在重慶三峽中心醫院和重慶市公共衛生醫療救治中心診斷為COVID-19的患者信息。COVID-19診斷標準根據每月中國國家衛生健康委員最新制訂的新型冠狀病毒肺炎診斷與治療指南定義。排除標準：有慢性腎臟病基礎或接受腎移植；年齡小于18歲。本研究經重慶醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準[No(2020)014]，獲得每例患者或其授權代表的書面同意。

1.2 數據收集

從醫院電子病歷系統收集臨床表現、實驗室數據、治療方式等資料。實驗室數據主要包括中性粒細胞數、淋巴細胞數、凝血酶原時間、D-二聚體、肝腎功等。數據收集主要由2名研究者負責。

1.3 重癥定義

根據國家衛生健康委員會試行的第7版新型冠狀病毒的診斷與治療方案[9]，定義重癥為：呼吸頻率大于或等于30次/min,靜息狀態下氧飽和度小于或等于93%，FiO2≤300 mm Hg；危重癥定義為：包括呼吸衰竭，需要機械通氣，休克，合并其他臟器衰竭需要入住ICU等。AKI根據2012KDIGO診斷標準[10]定義為48 h內血清肌酐增加大于或等于26.5 μmol/L；在過去7 d內血清肌酐增加至基線的1.5倍以上；尿液小于或等于0.5 mL·kg-1·h-1，持續6 h。在資料采集過程中發現部分患者發生血肌酐升高，但尚未滿足AKI診斷標準，額外定義腎功能損害為腎功能異常(在住院期間至少有1次出現血肌酐異常)或者發生蛋白尿或血尿。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 COVID-19患者特征

收集了共514例患者資料，排除了數據缺失、慢性腎臟病基礎和年齡小于18歲的患者，最終納入了462例患者信息，年齡38～56歲，中位年齡為48歲，其中51.9%為男性，合并高血壓、糖尿病、呼吸道疾病的比例分別為10.4%、6.7%、2.4%。48.3%的患者以發熱為主訴入院，從出現癥狀到就診時間為5.5～8.0 d，中位時間為5.5 d，8.4%為重癥，4.5%為危重癥，5.4%(25/462)使用無創通氣治療，0.9%(4/462)使用了康復者血漿，0.6%(3/462)使用體外膜肺氧合(ECMO)，0.2%(1/462)使用連續性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)。危重癥患者多聯合使用抗菌藥物(85.7%)和抗真菌藥物治療(52.4%)，聯合激素治療約占57.1%。總體病死率為1.1%，其中重癥患者病死率為5.1%，危重癥患者有14.3%死亡(表1)。

表1 COVID-19患者臨床特征和結局

2.2 腎功能異常特征

有9.7%的患者在住院期間發生腎功能異常，其中68.9%為男性，年齡36，56歲，中位年齡為48歲，有26.7%的患者合并有至少一種基礎疾病，10.3%(4/39)重癥、28.6%(6/21)危重癥患者發生腎功能異常，發生時間1～7 d，中位時間為3 d，合并腎功能異常患者有6.7%死亡，40.0%(18/45)在觀察終點時(死亡或出院)腎功能未恢復至基線水平。腎功能異常與性別(P=0.017)、CRP水平(P<0.001)呈顯著相關；此外，分析了278例患者IL-6水平和腎功能的關系，發現IL-6水平在腎功能正常組和腎功能異常組差異無統計學意義(P=0.823)，見表2。通過二元logistic回歸分析發現CRP值是腎功能異常的獨立危險因素(OR=1.017；95%CI:1.007～1.027)，見表3。

表2 腎功能異常患者特點

表3 二元logistic回歸分析腎功能異常的危險因素

2.3 血尿、蛋白尿和急性腎損傷

對入院時采集了尿檢標本的292例患者分析發現血尿和蛋白尿的發生率分別為13%和15%(圖1)，腎功能異常的患者血尿(39.0%vs.6.4%)和蛋白尿(13.6%vs.11.6%)比例更高。AKI的總體發病率為1.7%，但有28.6%的危重患者發生AKI，其中37.5%在住院期間死亡，60%的死亡患者在住院期間發生AKI。通過對8例AKI患者的病因分析發現50%的患者有明確的腎前性因素。其中，1例有消化道出血史，1例合并急性心肌梗死，2例尿素肌酐比值明顯升高，以上均排除了潛在的腎病和梗阻因素。

圖1 COVID-19患者不同程度的血尿/蛋白尿比例

3 討 論

在本研究中，總共分析了462例COVID-19患者特點，中位年齡為48歲，男性居多，合并高血壓、糖尿病比例稍高，但是原有呼吸道疾病患者比例較少，這和既往報道類似[11-12]。462例患者中,9.7%在住院期間出現腎功能異常,其中大多數沒有潛在疾病。一些學者早期對武漢市診斷COVID-19的116例患者進行分析，發現只有10.8%的患者血清肌酐輕微升高[13]；CHENG等[14]分析了武漢另外710例患者的臨床特點，發現15.5%的患者在住院期間血清肌酐水平升高，這與本研究的結果相似。

既往報道COVID-19患者蛋白尿(60%以上)和血尿發生率較高[15-16]，但本研究的數據顯示只有15%出現蛋白尿，13%出現血尿，這反映出重慶地區COVID-19患者的腎臟損傷并不嚴重。其他地區報道COVID-19合并AKI的發病率為3%～10%，重癥患者AKI的發病率為23%～43%[17-19]；國外的比率似乎更高，HIRSCH等[20]報道36.6%的患者出現了AKI。然而，重慶市COVID-19合并AKI的總發病率為1.1%，危重病例為28.6%，明顯低于既往報道的水平。PEI等[16]報道血尿、蛋白尿、腎功能損害與COVID-19的嚴重程度相關，而在他們的研究中重癥或危重患者占56.8%，本研究中僅占13.0%。本研究納入的基本是重慶地區疫情全期(從2020年2月25日至5月6日重慶無新增病例報道，共累計確診576例)的住院患者，在疫情中后期可能由于病毒致病力下降導致患者臨床癥狀不重，收集的患者大多為非重癥(87.0%)，這種差異可能不僅與不同地區患者感染COVID-19的嚴重程度不同有關，還與納入樣本量的大小有關。此外，值得注意的是，本研究AKI的發生率雖低，但病死率卻高達37.5%。

COVID-19患者腎臟損傷的機制比較復雜。SARS-CoV-2和SARS病毒均以血管緊張素轉化酶2(ACE2)為結合位點，ACE2在腎臟中高表達，可分解血管緊張素Ⅱ產生血管緊張素1～7(ANG1～7)，而ANG1～7可結合Mas受體在腎臟中發揮保護作用[21-23]。一些研究人員早期在COVID-19合并腎損傷患者的腎小管上皮細胞和足細胞中發現了冠狀病毒[24-25]，推測冠狀病毒與ACE2的結合可能導致ACE2表達下調，從而激活ANG2-AT1R軸，直接導致腎臟損傷。許多研究報道了在COVID-19患者的血漿中有較高濃度細胞因子，如IL-6、IL-10、TNF-α等[26]，免疫功能異常引起的細胞因子風暴是SARS-CoV-2感染患者多器官衰竭的重要原因[27-28]。而在本研究中，對278例患者IL-6水平分析發現其在腎功能正常組與異常組之間并沒有顯著差異，炎癥因子在COVID-19合并腎損傷中是否起主要作用值得進一步探討。另外對8例AKI患者的發病過程進行分析發現，50%的患者是因為腎前性因素發生腎損傷，而在入院第1天就出現腎損傷的患者在入院前多有服用感冒藥病史，這提示在COVID-19合并腎損傷的機制中，除了病毒直接作用和炎癥因素以外，容量管理和用藥選擇可能占有更重要的地位，這對減少腎損傷發生具有重要意義。

COVID-19患者總體病死率為1.1%，但腎功能異常組明顯高于腎功能正常組(6.7%vs.0.5%，P=0.008)。此外40%的腎功能異常患者在出院或死亡時腎功能未恢復至正常。之前PEI等[16]對COVID-19合并AKI患者進行12 d的隨訪發現在AKI未恢復或新發AKI的患者中，89.5%的患者發生死亡，而AKI恢復的患者中，仍有18.8%的患者死亡，可見COVID-19合并AKI短期預后不佳。因此應該提高對COVID-19患者住院期間發生腎功能異常的重視，加強對腎功能的隨訪。

本研究第一次探討了重慶地區COVID-19患者合并腎功能損害的臨床特點，但是存在一些局限性。由于疫情形勢特殊，許多患者未在入院時進行尿常規檢驗，對于血肌酐升高的患者也缺乏對應時間的尿液檢查，無法進行相關的數據分析，導致本研究可能低估了實際發生腎功能損害概率。大部分患者缺乏炎癥因子指標，無法確切了解炎癥因子與腎功能損害的關系。AKI患者樣本量較少，缺乏相應的腎病理資料，也未能測定尿液中冠狀病毒含量，無法證實病毒直接作用與腎功能損害的關系。未能對腎功能損害患者進行隨訪，無法了解COVID-19合并腎損害的長期預后。

綜上所述，COVID-19合并AKI的發生率在重慶地區并不高，但是合并腎功能異常與患者住院期間病情嚴重程度及高病死率有關。應增加對腎臟疾病的重視，加強住院期間對尿常規及腎功能的檢測，同時對發生腎損傷患者進行長期規律隨訪。