電話隨訪華法林降低心房顫動患者不良事件的研究*

趙漢如，羅素新

(1.重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科 400016；2.重慶市巴南區人民醫院心血管內科 401320)

心房顫動(簡稱房顫)導致的腦卒中及體循環栓塞事件，常可危及生命并嚴重影響患者的生存質量，抗凝治療是預防和減少房顫所致腦卒中的有效手段[1]。華法林雖為傳統經典抗凝藥，但在中國的使用率非常低，在房顫患者中不超過10%。導致這一現狀的原因有：需要實驗室監測國際標準化比率(INR)、治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用等[2]。但更主要的原因還是臨床醫生對于血栓栓塞并發癥的危害性認識不足以及對傳統抗凝藥物華法林增加出血風險過度擔憂所致[3]。而新型口服抗凝藥物(NOACs)因價格昂貴、部分人群使用禁忌，患者接受度也不高。有臨床研究表明，通過定期電話隨訪，可以提高華法林抗凝治療效果和安全性，降低出血風險[4]。本研究通過有效電話隨訪的方式觀察服用華法林的房顫患者的有效性與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取重慶市巴南區人民醫院2016年11月到2018年11月服用華法林的180例房顫住院患者，用隨機數字表法，分為研究組90例，年齡(70.81±10.08)歲，對照組90例，年齡(70.63±10.32)歲。納入標準：(1)初次服用華法林的房顫患者；(2)既往曾服用華法林，但目前已停藥的房顫患者；(3)一直服用華法林但平時未規律服藥及監測凝血酶原時間(PT)/INR的患者；(4)滿足前3條的所有瓣膜型房顫患者；(5)滿足前3條的所有CHADS2或CHA2DS2-VASc評分大于或等于1分的非瓣膜型房顫患者；(6)住院期間經正規抗凝治療后出院的患者。排除標準：(1)非房顫使用華法林患者；(2)無須終生服用華法林患者；(3)長期服用華法林，且一直正規、定時監測PT/INR患者；(4)符合納入標準，但在納入后院內或出院1周內死亡患者；(5)因不可抗因素無法進行門診復查的患者(居住或長期旅游在外地、行動不便等)；(6)未能控制的高血壓；(7)外科手術圍術期；(8)活動性消化性潰瘍；(9)2周內大面積腦缺血性卒中；(10)非藥物導致凝血功能或血小板異常患者；(11)妊娠；(12)其他出血性疾病。

1.2 方法

1.2.1抗凝治療

研究組與對照組均在住院期間正規抗凝治療：低分子肝素鈣(商品名：尤尼舒，規格1 mL∶5 000 IU/支，江蘇大同盟制藥有限公司)100 IU/kg皮下注射，每12小時1次(≥70歲，75 IU/kg)，使用低分子肝素的第1或2天加用口服華法林(商品名：齊普華，規格每片2.5 mg，齊魯制藥有限公司)治療，起始劑量1.25 mg，每天1次，口服。院內每隔2～3 d復查INR，逐漸調整華法林劑量，當INR>2后停用低分子肝素。

1.2.2隨訪

1.2.2.1研究組

(1)電話隨訪時間：出院前INR未達標患者每周電話隨訪1次并督促患者按時復查INR，直至INR達到2～3之間改為每月電話隨訪。出院前INR已達標患者，每月隨訪INR。(2)電話隨訪內容：督導戒煙酒；盡量不要經常改變飲食內容；盡量不要更改或增減其他口服藥物，若有食物或藥物的較大調整，建議立即門診隨訪，并重置隨訪周期；盡量避免同時服用其他非甾體類或抗栓藥物，若有聯用應加強門診復查INR頻率；肝腎功能異常患者每月隨訪肝腎功能；告知下次門診復查INR時間；原發疾病的相關癥狀和用藥也一并詢問；是否出現出血與缺血相關并發癥，以及是否死亡。

1.2.2.2對照組

僅在出院1年后進行電話隨訪，隨訪應記錄患者目前服用華法林情況，1年來門診復查INR次數及結果，是否出現出血與缺血相關并發癥，以及是否死亡。收集每例患者1年后的隨訪數據。

1.2.3研究終點

本研究的主要終點：大出血及栓塞事件發生率、病死率。次要終點(依從性比較)：是否繼續服用華法林，堅持每月復查INR，INR在治療范圍內的時間(TTR)，INR復查次數、非大出血事件率(包括非致死、致殘出血事件，未導致血流動力學障礙或不需輸入紅細胞懸液的出血事件)。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 納入研究患者的基本特征

在隨訪過程中，研究組12例失訪，對照組10例失訪。主要原因包括：電話號碼不能撥通、拒絕繼續隨訪等。兩組的年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病及左室射血分數(LVEF)等基本特征差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者的基線資料

2.2 主要終點事件

經過1年的隨訪，對照組發生40例次主要不良事件，而研究組僅發生14例次主要不良事件(表2)，顯著低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組間主要終點事件對比(n)

Kaplan-Meier生存曲線顯示，與對照組比較，電話隨訪可以顯著降低死亡、栓塞及大出血的聯合終點事件(18.0%vs.50.0%，HR0.28，95%CI：0.16～0.48，P<0.001，圖1)。并且分別降低死亡風險(9.0%vs.20.0%，HR0.40，95%CI：0.18～0.91，P<0.05，圖2)、栓塞及大出血事件(9.0%vs.30.0%，HR0.25，95%CI：0.13～0.52，P<0.001，圖3)。

圖1 主要終點事件的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 死亡終點的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 栓塞及大出血時間的Kaplan-Meier曲線

2.3 次要終點事件

與對照組相比，研究組可以顯著提高房顫患者服用華法林的依從率，并減輕非嚴重性出血事件(17.9%vs.6.3%,P<0.05)，見表3。

表3 兩組間次要終點事件對比(n)

2.4 亞組分析

對于主要終點復合事件，本研究進行了多層次的亞組分析。結果發現，在房顫伴心力衰竭(LVEF<50%)患者中，研究組主要終點復合事件發生率更低(HR0.07，95%CI：0.03～0.17，P<0.001)，而其余各亞組之間差異無統計學意義，見圖4。

圖4 兩組的亞組分析

3 討 論

截至2010年，全球2 100萬例男性及1 260萬例女性患有房顫[5]。房顫導致女性全因死亡率增加2倍，男性增加1.5倍[6]。血栓栓塞性并發癥是房顫致死、致殘的主要原因。在非瓣膜病房顫患者中，缺血性腦卒中的年發生率約5%，是無房顫患者的2～7倍，而瓣膜病房顫腦卒中發生率是無房顫患者的17倍[7-8]，并且隨著年齡的增長，這種風險進一步增高[9]。在發展中國家，房顫合并瓣膜性心臟病仍較為常見[10]。而在非瓣膜型房顫的相同栓塞風險評分下，亞洲人群發生腦卒中風險高于非亞洲人群[11-13]。

華法林作為傳統經典抗凝藥物一直沿用至今,它可以降低30%～50%相關凝血因子的合成率，抑制凝血因子活性，通過多個作用位點拮抗凝血過程[14]。非瓣膜性房顫患者腦卒中及血栓栓塞一級、二級預防薈萃分析顯示,華法林與安慰劑對照相比可使腦卒中的相對危險度降低64%,缺血性腦卒中相對危險度降低 67%[15]。而且大于75歲的房顫患者中,隨著年齡的增加,華法林的凈獲益明確,而阿司匹林降低腦卒中的作用明顯降低[7]。然而在我國大多數房顫患者未進行抗凝治療,而接受抗血小板治療的比率較高[16-17]。特別是老年非瓣膜性房顫合并血栓栓塞并發癥患者抗凝治療率低,大都以抗血小板治療為主。即使使用華法林抗凝治療，患者在住院期間INR達標率也較低[18]。

在《2019 AHA/ACC/HRS心房顫動患者管理指南》中將“抗栓(Antithrombotic)”替換為“抗凝(Anticoagulant)”，否定了單用抗血小板藥物治療在房顫患者血栓栓塞事件預防中的地位[19]。這樣就讓需要長期抗凝治療的房顫患者必須在華法林與新型口服抗凝藥物間進行選擇。雖然多個臨床試驗證明NOACs(包括達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班)減少栓塞事件效果不劣于華法林。但卻存在以下限制：(1)無法用于瓣膜性房顫患者。有研究證明，瓣膜性心臟病使用達比加群塞的并發癥明顯高于華法林[20]。(2)需要長期監測肝腎功能(指南建議應在開始口服新型口服抗凝藥治療前檢測患者的肝腎功能，且此后至少每年檢測1次[19])。(3)價格昂貴。(4)拮抗劑較少，且更昂貴。特別是在經濟條件較落后的農村及二、三線城市，接受度更低。而華法林雖然避免了上述缺點顯出一定優勢，臨床醫生仍不愿使用。原因雖然有華法林本身固有的局限性，但臨床醫生對房顫缺血和出血風險的認識和評估，使用華法林的主動性、積極性，與患者的有效溝通，所付出的時間和精力，甚至責任心等都是導致該藥使用率過低的原因。因此，為了提高華法林使用率，醫患雙方共同努力，患者教育，改善醫患關系，加強對華法林藥物治療的管理，提高患者的依從性是非常必要的[21-22]。

本研究通過對口服華法林的房顫患者至少每月進行電話隨訪。進行健康宣教、指導其正規用藥，并督促患者定期復查INR。通過1年的隨訪，與出院后僅1年時才電話隨訪的對照組相比，明顯提高了患者服用華法林的依從性，而病死率及栓塞事件、大出血事件也有明顯減少。尤其對于心力衰竭的房顫患者，定期進行有效電話隨訪似乎有更大的獲益。其原因考慮以下可能：(1)房顫是心衰患者最常合并的心律失常，二者具有共同的危險因素，常同時存在，相互促進，互為因果。Framinghan心臟研究顯示，在新發心力衰竭患者中超過半數合并房顫，在新發房顫患者中超過1/3患有心力衰竭，二者同時存在時死亡風險更高[23]。研究組在定期電話隨訪規范使用華法林的同時也隨時對患者慢性心力衰竭的用藥進行了調整。(2)穩定的慢性心力衰竭患者進行有規律的有氧運動可降低心力衰竭住院風險[24]，但患者離院后一般難以堅持。研究組除電話隨訪叮囑患者定期隨訪INR外，也同時對患者的心臟康復鍛煉、日常飲食結構進行了建議和指導。(3)患者定期到醫院時除復查INR外，根據病情有可能同時復查其他實驗室檢查項目(如肝功能、腎功能、電解質、利鈉肽、心電圖、心臟彩超等)。這樣一來醫生對患者現況的掌握更加全面，藥物的調整也更加精準。因此可得出結論，長期有效電話隨訪可顯著降低使用華法林的房顫患者大出血、動脈栓塞事件發生率及病死率，其中房顫合并心力衰竭患者獲益更大。

總之，隨著房顫患者對提高生活質量和生命健康需求的認識不斷加深，隨著對患者教育的普及和深入，隨著出院后隨訪制度的不斷完善，隨著INR長期監測的可行性，相信更多的房顫患者可以在使用華法林的過程中持續獲益。