骨質疏松癥患者中醫證候與骨代謝標志物相關性研究?

申 浩， 蔣紅巖， 章軼立， 張 成， 支英杰， 孫 凱， 王 旭， 方圣杰， 謝雁鳴， 魏 戌△

(1.北京市豐臺區長辛店社區衛生服務中心， 北京 100072； 2.北京中醫藥大學中醫學院， 北京 100029；3.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所， 北京 100700； 4.中國中醫科學院望京醫院， 北京 100102)

中國骨質疏松癥(osteoporosis, OP)發病率隨人口年齡增加呈快速上升趨勢，且女性發病比例高于男性[1]。既往研究表明，北京地區41歲以上女性中有近65%人群存在骨量異常狀況，低骨量人群占40.1%，OP患病率為24.6%[2]。北京市豐臺區長辛店地區56歲以上男性OP患病率高達31.59%[3]。

以疾病發生或者疾病終點指標作為結局變量，通過臨床流行病學調查方法開展病證結合研究工作是中醫藥防治OP的重要策略[4-5]。前期研究表明，OP患者不同中醫證候可作為判斷骨量丟失程度的參考指標之一[6]。同時在骨密度相同狀態下，骨代謝標志物的動態變化能夠及時反映骨組織新陳代謝情況，對監測OP的動態變化與臨床轉歸有重要價值[7]。

本研究在北京市長辛店地區開展基于社區人群的骨量篩查工作，以探究不同中醫證候與骨代謝標志物之間的關系，進而為研究OP中醫證候提供客觀化證據。本研究已通過中國中醫科學院望京醫院倫理委員會審批，審批號WJEC-KT-2017-020-P001。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 骨質疏松癥診斷標準 參考世界衛生組織制定的標準[8 ]，即T值≥-1.0：骨量正常；-2.5

1.1.2 證候診斷標準 參考2011年世界衛生組織西太平洋地區發布的《原發性骨質疏松癥中醫臨床實踐指南》[9]中對OP證候的判定標準，分為腎陽虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、血瘀氣滯證4個證候。由兩名專業的臨床醫師分別將患者證候進行判定，如意見不一致由第三名臨床醫師進行判定。

1.2 納入標準

符合上述骨質疏松癥診斷標準和證候診斷標準；長辛店地區超過5年的常住人口；年齡：45≤女性<80歲，50≤男性<80歲；研究開始前簽署知情同意書。排除標準：患有精神疾病，無法配合調查人員。調查開始之前，告知受試者研究的相關情況并簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 問卷調查 采用現場問卷調查形式了解受試者基本資料(包括性別、年齡、身高、體質量、骨折史等),由經過專業培訓的本課題組調查人員進行面對面問卷調查。

1.3.2 血清學指標檢測 骨代謝標志物檢測主要包括兩部分：(1)血清生化指標檢測：包括血鈣(calcium，Ca，批號35203101)、血磷(phosphorus，P，批號35180801)；(2)電化學發光法：包括25-羥基維生素D3 [25-hydroxyvitamin D3, 25(OH)VitD3，批號30243407]、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH，批號30266602)、血清I型原膠原氨基端肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP，批號29730501)、血清骨鈣素(osteocalcin，OST，批號34013501)、β-I型膠原羧基端肽(β-cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX，批號29186201)，上述指標均采用羅氏公司生產試劑盒檢測。

由廣州金域醫學檢驗集團股份有限公司負責受試者血清樣本的采集、保存及檢測。檢測過程中嚴格按照《骨代謝生化標志物臨床應用指南》做好分析前、分析中質量控制工作，盡量減少因可控因素引起的測定結果變異[10]。檢測所用試劑為羅氏專用試劑盒，實驗步驟按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

共納入完整信息的OP病例194例，其中男性25例，女性169例，平均年齡(65.39±6.53)歲。中醫證候辨證屬腎陽虛證42例，肝腎陰虛證71例，脾腎陽虛證66例，血瘀氣滯證15例。

2.2 不同中醫證候患者臨床資料比較

表1示，不同中醫證候OP患者在性別、年齡、體質量指數、腰臀比、骨折發生史比較差異無統計學意義(P>0.05)。腎陽虛證與脾腎陽虛證患者的年齡相對較大，體質量指數數值低于肝腎陰虛證與血瘀氣滯證患者。

表1 不同中醫證候患者臨床資料比較

2.3 不同中醫證候患者骨代謝標志物水平比較

表2示，不同中醫證候OP患者25(OH)D3、OST比較，差異有統計學意義(P<0.01～0.05)。其中血瘀氣滯證患者25(OH)D3水平顯著低于腎陽虛證、肝腎陰虛證患者，差異有統計學意義(P<0.05)；脾腎陽虛證患者25(OH)D3水平顯著低于腎陽虛證患者，差異有統計學意義(P<0.05)；血瘀氣滯證、腎陽虛證患者OST水平顯著高于肝腎陰虛證患者，差異有統計學意義(P<0.01)；4組血Ca、P、PTH、P1NP、β-CTX比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 不同中醫證候患者骨代謝標志物水平比較

3 討論

骨質疏松癥屬于中醫學“骨痿”“骨痹”范疇[11]。《素問·痿論篇》有云：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿。”腎為先天之本，主藏精亦主骨生髓。若腎虛腎精不足，不得滋養骨髓，可致骨質變脆變弱發為骨痿，進而出現腰酸、腰背痛及腰膝酸軟等癥狀。腎主骨生髓，其充在骨，正所謂“腎氣乃傷，高骨乃壞”。目前從生物學角度表明，腎虛生物學基礎可能與下丘腦-垂體-性腺軸發生紊亂有關，性激素水平下降進而引起成骨細胞功能下降，使單位體積內骨組織含量減少發生骨質疏松。而某些補腎中藥可抑制或糾正上述生物軸功能減退或紊亂，延緩衰老過程[12]。可見，腎虛不能滋養骨髓是骨質疏松癥的發病關鍵。此外，血瘀的產生與骨質疏松同樣存在密切關系。血瘀可致氣血流通障礙，水谷精微不能布散周身以濡養臟腑，從而加重腎虛，骨髓不得充潤，使“骨痿”程度加重[13]。血瘀產生的主要原因是因虛致瘀，腎虛血運不暢，脾虛氣血生化乏源，氣虛統攝無力均可導致血瘀。而瘀血作為致病因素又會加重脾腎虛衰，使精微布散失常而致“骨不堅”，導致骨質疏松的發生與進展。

本研究共納入骨質疏松癥患者194例，其中男性25例，女性169例，平均年齡(65.39±6.53)歲，肝腎陰虛證患者最多。通過證候與骨代謝標志物相關性分析發現，血瘀氣滯證患者25(OH)D3水平顯著低于腎陽虛證、肝腎陰虛證患者，說明血瘀氣滯證可能與25(OH)D3水平存在一定相關性。近年來，維生素D與骨質疏松癥發生發展受到國內外學者廣泛關注[14-15]。血瘀證的現代研究亦證實[16-17]，血液長期處于高凝狀態將影響細胞與體液之間正常物質交換，導致鈣、磷、維生素D及成骨細胞和破骨細胞正常生物功能紊亂，造成骨轉換速率異常活躍，進而加速骨丟失導致骨密度下降，引起骨質疏松。此外已有研究表明，體內維生素D水平與骨質疏松癥導致的病理性骨痛也具有重要關聯[18]。結合中醫學“氣滯血瘀，不通則痛”理論推測，在治療骨質疏松血瘀氣滯證患者時，在補腎健脾治療基礎上酌加活血化瘀藥物，可能促進以骨痛為代表的并發癥狀緩解。

OST是成骨細胞特異合成與分泌的一種非膠原蛋白，在調節骨鈣代謝中起重要作用，其水平高低可直接反映成骨細胞的活動狀態[19]，對骨質疏松癥、鈣磷代謝異常等疾病診斷有重要價值。血清OST因其特異性、非侵擾性和動態反映性特點，在絕經后OP診療過程中被廣泛應用[20]。本研究發現，血瘀氣滯證、腎陽虛證患者OST水平顯著高于肝腎陰虛證患者。近年來也有研究關注圍絕經期女性骨代謝與“血瘀”相關性，并證實OST與全血中切黏度、血瘀量化評分、甲襞微循環評分存在顯著正相關關系。李生強等研究結果與本研究類似，在比較絕經后OP腎陰虛證、絕經后OP腎陽虛證和骨量正常3組人群時，發現OST基因HindⅢ分布頻率在腎陽虛證組最高，提示腎陽虛證與OST基因多態性存在一定關聯[21]。

本研究初步探討了OP患者骨代謝標志物與血瘀氣滯證、脾腎陽虛證、腎陽虛證等證候的相關性。但由于研究人群地域、樣本量等局限性，現有結果的普適性與外推性尚需進一步驗證。