傾向性評分匹配分析新型冠狀病毒肺炎危重癥的影響因素

李晴

武漢市第三醫院心肺功能科（武漢430060）

COVID-19 是由嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起，以呼吸道癥狀為主要表現，部分患者肺部病變進展較快，出現嚴重急性呼吸綜合征表現，血氧飽和度（SpO2）嚴重下降（≤93%），成為重癥甚至危重癥型患者，并且常累及心臟、腎臟和消化系統等多個臟器。COVID-19患者合并心血管系統疾病多見，并且病死率高［1-2］。在診治COVID-19患者，尤其是危重癥患者中發現，部分患者除了心肌酶譜、腎功能、炎癥因子升高外，心電圖也可呈現與常見心血管疾病導致的心電圖異常不同的形態改變［3］，提示除缺血、缺氧引起的心血管損傷之外，可能還存在其他影響心肌電生理的因素。本文對確診的292 例COVID-19 患者的臨床資料進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2020年1月19 日至3月18 日于我院確診的COVID-19 患者的臨床資料。該研究已通過武漢市第三醫院倫理委員會批準（批號：武三醫倫KY2020-035）。納入標準：選擇符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［4］中關于COVID-19 診斷標準的患者。排除標準：（1）合并急性心肌梗死、急性心腦血管意外；（2）合并慢性腎衰竭的患者；（3）既往患有房顫（撲）、原發性心肌病、起搏器植入狀態、束支阻滯/室內阻滯等患者；（4）合并腫瘤、慢性肝臟疾病、甲狀腺疾病等患者。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》臨床分型：（1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。（2）普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。（3）重型：成人符合下列任何一條：出現氣促，呼吸頻率（RR）＞30 次/min；靜息狀態下，吸空氣時指氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（l mmHg=0.133kPa），高海拔（海拔＞1 000 m）地區應根據公式進行校正，即PaO2/FiO2×［760/大氣壓（mmHg）］；臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示24～48 h病灶進展＞50%。（4）危重型：符合以下情況之一：出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現休克；合并其他器官功能衰竭需收入重癥監護室（ICU）進行治療。根據臨床分型將患者分為兩組：非危重型和危重型（包括重型）。

1.2 資料收集

1.2.1 患者的一般臨床資料年齡、性別、基礎疾病史（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、腦梗塞等）；體格檢查：體溫、心率、SpO2、收縮壓、舒張壓。

1.2.2 輔助檢查血常規：白細胞計數（WBC）、淋巴細胞計數（Lyc），心肌酶：乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、血鉀（K+）、血鈣（Ca2+）、超敏肌鈣蛋白I（hs-TNI）、D-二聚體以及心電圖等。

1.3 統計學處理應用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（）表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用兩獨立樣本Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。因本研究為回顧性分析，基線資料間差異較大，采用傾向性匹配（PSM）統計學方法分析PSM 前后兩組患者指標之間的統計學差異。應用Cox 回歸分析傾向性評分匹配后COVID-19 患者危重癥的影響因素及死亡風險。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較PSM 1：2 前兩組患者的年齡、性別比、高血壓病、冠心病史以及合并≥2 種心血管系統疾病比率差異有統計學意義（P＜0.05），但PSM 后兩組患者的年齡、性別比、心血管系統疾病史差異均無統計學意義（P＞0.05）；PSM 前兩組患者的白細胞計數和淋巴細胞計數差異有統計學意義（P＜0.05），PSM 后僅白細胞計數差異有統計學意義（P＜0.05）；PSM 前后兩組患者的Ca2+、CRP差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 基線資料Tab.1 General clinical data M（P25，P75）

2.2 心電圖檢查PSM 前兩組患者的心電圖改變在早搏、ST 段凹面型上抬（圖1），以及全導聯T 波低平改變方面差異有統計學意義，但PSM 后僅ST段凹面型上抬改變差異有統計學意義，見表2。

表2 心電圖資料Tab.2 Electrocardiogram data例（%）

2.3 COVID-19 危重癥患者危險指標的Cox 回歸分析變量進入方法：逐步向前（概似比）法。結果顯示，在校正了性別、年齡、淋巴細胞計數、hs-TNI、血鈣混雜因素后，淋巴細胞計數和心電圖ST段凹面型上抬不是COVID-19患者發生危重癥的危險指標；白細胞計數、CRP、SPO2是COVID-19 患者發生危重癥的影響因素（表3），ST 段凹面型上抬不是COVID-19 患者發生危重癥的危險指標，但ST 段凹面型上抬是危重型患者死亡的危險因素（表4）。

3 討論

COVID-19肺炎危重癥患者轉入ICU幾率增加，死亡率增高，需要尋找危重型患者的危險指標和預測指標，早期識別危重型患者。本研究顯示，PS匹配前兩組患者的年齡、性別比、心血管系統疾病史差異有統計學意義，PSM 后與對照組比較，觀察組年齡、性別比、心血管系統疾病史差異無統計學意義（P＞0.05），提示經PSM 后兩組患者的人口學特征和心血管系統疾病史等基線資料差異無統計學意義，兩組患者具有可比性。與對照組比較，觀察組AST、hs-TNI 水平升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。AST、hs-TNI水平升高考慮與COVID-19 肺炎患者心肌損傷有關，提示危重癥患者合并心肌損傷比例較非危重癥組更高，本研究和既往研究［5-7］一致；盡管hs-TNI 升高，但是心電圖卻未呈現ST段弓背抬高型心梗表現，本研究發現患者心電圖ST 段凹面型上抬比較多見（P＜0.05）。原因分析考慮與SARS-CoV-2感染機體促進TNF-α、MCP-1 等促炎因子釋放及形成細胞因子風暴，引起急性大面積肺炎進而使機體缺氧及代謝障礙誘發原有心血管病加重，以及炎癥因子引起心肌細胞膜通透性增加，導致心肌酶大量釋放至血循環有關，為非急性冠脈狹窄缺血、缺氧引起的心肌損傷。觀察組患者血鈣濃度降低（P＜0.05），考慮原因如下：危重型患者合并冠心病多見，既往研究提示冠心病患者更易出現血鈣降低［8］；有文獻［9］研究顯示慢性阻塞性肺疾病急性發作期合并冠心病的患者，血清25（OH）D 水平降低；COVID-19 的發病人群與心血管系統疾病人群一致，提示COVID-19，尤其是危重癥患者更容易發生低血鈣；另外，COVID-19 流行期間居家時間延長［10］，戶外活動減少，攝入食品種類減少［9］等也可加重維生素D 的攝入、生成不足。目前也有國內外學者研究發現維生素D與COVID-19感染和死亡呈負相關［11-12］，維生素D 具有免疫調節功能，國外學者研究顯示維生素D降低的COVID-19 患者更容易發展成危重癥［12］。觀察組患者CRP、白細胞計數更高（P＜0.05），提示危重型患者有更高的CRP 和白細胞計數，與李瑞云等［13-15］一致，白細胞增高的患者多合并細菌感染，并且病死率高。CRP 是非特異性炎癥指標，反映全身炎癥情況，CRP 越高提示炎癥越重。PSM 前后危重型患者死亡率均高，與既往學者臨床研究一致［2］。

表3 傾向性評分匹配后COVID-19 危重癥患者危險指標的Cox 回歸分析Tab.3 Cox regression analysis of risk factors in critical patients with COVID-19 after PSM

表4 傾向性評分匹配后COVID-19 危重癥患者死亡預測指標的Cox 回歸分析Tab.4 Cox regression analysis of predictors of death in critical patients with COVID-19 after PSM

COVID-19 危重癥患者危險指標的Cox 回歸分析顯示：在校正了年齡、性別、淋巴細胞計數、hs-TNI、血鈣混雜因素后，SPO2、CRP 和白細胞計數是COVID-19 患者發生危重癥的危險指標，但是ST 段凹面型上抬不是COVID-19 患者發生危重癥的危險指標，提示除SPO2降低是判斷COVID-19 臨床分型的依據之外，白細胞計數也可能與病情嚴重程度密切相關，與羅高權等［13］研究一致。PSM 后經過對COVID-19 危重癥患者死亡預測指標的Cox 回歸分析顯示，在校正了年齡、性別、淋巴細胞計數、hs-TNI、血鈣混雜因素后，年齡、SPO2和ST 段凹面型上抬是COVID-19 危重型患者死亡的預測指標，提示危重型患者臨床結局除了受年齡增大、SPO2降低影響外，心電圖ST段凹面型上抬形態改變也可能是預測死亡的指標，這一結論提示危重型患者心電圖出現ST 段凹面型抬高需要警惕死亡風險。這種ST 段凹面型上抬的形態改變涉及導聯多、血管定位差（圖1），考慮與SARS-CoV-2 感染引起的非缺血性急性心肌損傷有關，尤其是急性缺氧、全身炎癥反應，炎癥因子升高［16］，非特異性炎癥因子介導心臟毒性［17］，可以引起心包、心肌、心臟微血管、心臟傳導系統，以及肺循環等病變［18］，COVID-19患者尸檢［4］顯示，肺組織小氣管、細支氣管黏液栓形成，彌漫性肺泡損傷和滲出性肺泡炎，肺血管炎/血栓形成，這些病理改變可以引起肺通氣、換氣以及彌散功能障礙，造成心臟，以及其他組織器官低氧血癥；新冠肺炎尸檢心臟及血管病理［4］顯示：小血管內皮細胞脫落、內膜甚至全層血管炎，血管內血栓形成及栓塞，提示新冠病毒感染對心臟小血管的損傷嚴重。COVID-19 患者肺栓塞發生率較高，尤其是ICU 患者［19-20］，國外研究［21］發現肺栓塞可以發生在無血栓形成風險因素的COVID-19 患者中，較常見且有潛在的致命性，部分肺栓塞患者可表現為ST 段形態非特異性改變。COVID-19 患者由于電解質紊亂、缺氧、鈣調素依賴蛋白激酶Ⅱ的直接作用等因素出現心律失常［18］，有心電圖形態改變的患者可能更容易出現惡性心律失常和猝死。

圖1 心電圖ST 段形態改變Fig.1 Morphological changes of ST segment in ECG

綜上所述，危重癥COVID-19 患者并發多器官損傷多見，死亡率高。入院SPO2降低、白細胞計數升高，以及CRP 升高是COVID-19 患者發生危重型的危險指標。除高齡、SPO2降低外，心電圖ST 段凹面型上抬是COVID-19 危重型患者的死亡危險指標，需引起臨床重視。