健側(cè)皮質(zhì)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對大面積腦梗死患者下肢運動功能障礙的治療效果

叢小萌 李聞宇 楊傳美 王玉陽 潘曉娜 宋晨 李江

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266003)

大面積腦梗死(MCI)指大腦中動脈主干或者頸內(nèi)動脈閉塞導(dǎo)致的腦組織缺血性壞死，好發(fā)于中老年人[1]，MCI患者病死率高達53%～78%[2]，而梗死后幸存的部分患者通過常規(guī)的康復(fù)項目可以獲得一定程度恢復(fù)，但仍有較多患者遺留有不同程度的下肢運動功能障礙[3-4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是1992年美國研制的一種安全、無創(chuàng)、無痛的新型神經(jīng)電生理治療技術(shù)[5]，通過改變刺激頻率雙向調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性以改善肢體運動功能。

腦梗死發(fā)生后雙側(cè)大腦半球間抑制及興奮性平衡被打破[6-7]，患側(cè)半球興奮性降低，健側(cè)半球的抑制作用進一步降低患側(cè)的興奮性；而患側(cè)半球?qū)?cè)的抑制作用減弱，健側(cè)半球皮質(zhì)興奮性增高，而致雙側(cè)皮質(zhì)內(nèi)抑制及興奮性失衡，因此提高大腦患側(cè)半球興奮性或降低健側(cè)半球興奮性，理論上能恢復(fù)大腦半球間抑制及興奮性平衡狀態(tài)[8-9]。但有研究發(fā)現(xiàn)基于半球間抑制的rTMS治療方法，對輕度運動功能障礙的患者有效，而對運動功能較差的患者效果不佳[10]。在患側(cè)半球的神經(jīng)受到顯著損傷時，健側(cè)半球的神經(jīng)元可以代償部分患側(cè)半球的神經(jīng)功能[11-12]。DI等[13]提出半球間持續(xù)性不平衡會促進健側(cè)半球的代償性活動，從而實現(xiàn)代償可塑性。但是MCI患者因其梗死范圍廣泛，健側(cè)大腦的神經(jīng)元可能會通過代償一部分患側(cè)大腦皮質(zhì)運動區(qū)的功能，促進患者的側(cè)肢體運動功能的恢復(fù)。基于此，本研究擬擬通過觀察高頻rTMS對MCI患者肢體運動功能的治療效果，為rTMS的臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年6月—2020年7月于我院康復(fù)科住院的下肢運動障礙MCI患者45例。納入標準：①首次腦梗死，符合美國神經(jīng)重癥學(xué)會制定的《大面積腦梗死管理指南(2015)》中的大面積腦梗死診斷標準[14]并經(jīng)影像學(xué)檢查證實；②病程1～6個月且病情穩(wěn)定；③局限于單側(cè)半球損傷，偏癱側(cè)肢體肌力0～3級。排除標準：①多發(fā)性腦梗死或腦出血者；②已行溶栓或取栓治療者；③佩戴有心臟起搏器、顱內(nèi)有金屬植入物及其他體內(nèi)金屬植入物者；④有癲癇病史或正在服用抗癲癇藥物者；⑤具有明顯認知障礙不能配合訓(xùn)練者。所有患者按照處理方式不同隨機分為高頻組、低頻組和對照組，每組15例。對照組患者男11例，女4例；平均年齡(60.27±9.22)歲；梗死灶體積(40.19±3.69)cm3；病程(6.93±2.49)周。低頻組患者中男9例，女6例；平均年齡(63.47±11.35)歲；梗死灶體積(39.11±3.90)cm3；病程(8.53±2.75)周。高頻組患者男10例，女5例；平均年齡(64.20±9.28)歲；梗死灶體積(42.37±6.57)cm3；病程(7.60±2.61)周。3組患者年齡、性別、病程、梗死灶體積等一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會批準(QDFY WZLL 25925)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

患者在進行常規(guī)神經(jīng)科藥物治療和常規(guī)肢體訓(xùn)練基礎(chǔ)上，高頻組患者給予健側(cè)半球初級運動皮質(zhì)代表區(qū)(M1區(qū))10 Hz rTMS治療，每個序列20個脈沖，持續(xù)2 s，共刺激100個序列，序列間隔19 s，總時間為35 min；低頻組患者給予健側(cè)半球M1區(qū)1 Hz rTMS治療，每個序列10個脈沖，持續(xù)10 s，共刺激200個序列，序列間隔為0.5 s，總時間為35 min；對照組患者使用與高頻組患者相同參數(shù)、相同部位的刺激及相似噪聲放電，但將磁刺激線圈傾斜90°，僅能聽到刺激器的聲音，無實際刺激作用。治療時患者取仰臥位，線圈與顱骨表面相切，中點對準刺激靶點，刺激部位定位使用武漢依瑞德公司開發(fā)的定位帽，定位健側(cè)下肢運動皮質(zhì)功能區(qū)M1區(qū)，強度為80%運動閾值，運動閾值的定義為通過對患側(cè)進行連續(xù)10次刺激，有至少5次刺激下MEP波幅>50 μV運動誘發(fā)電位的最小磁刺激強度。所有患者治療時間均為3周，每周5次。

1.3 療效評定及影像學(xué)檢查

1.3.1主要的評估指標 所有患者的相關(guān)觀察指標均于治療前后由同一位專業(yè)治療師進行盲法評定。①下肢運動功能：采用Fugl-Meyer量表下肢部分(FMA-LE)進行評定。②日常生活能力評定：采用改良Barthel指數(shù)(MBI)評定。③平衡狀態(tài)評估：采用Berg平衡量表(BBS)評定。

1.3.2DTI檢查 每組患者中隨機選取8例患者，分別于治療前以及治療3周后使用美國GE公司SIGNA HDXT3.0T MRI進行掃描，掃描的序列為3-pl Loc、Asset Cal、AX DTI 150，采集梗死灶、胼胝體的表觀彌散系數(shù)(ADC)和各向異性分數(shù)(FA)。

2 結(jié) 果

所有患者治療期間均未出現(xiàn)癲癇等嚴重不良反應(yīng)；其中高頻組和低頻組各1例患者出現(xiàn)輕微頭暈現(xiàn)象，高頻組2例和低頻組1例患者出現(xiàn)輕微局部皮膚灼熱感，休息后逐漸緩解。

高頻組患者治療前后FMA-LE、BBS、MBI評分差值與低頻組、對照組患者比較，差異具有顯著性(F=3.337～77.408，t=2.033～11.213，P<0.05)，低頻組患者治療前后FMA-LE、BBS、MBI評分差值與對照組患者進行比較，差異均無顯著意義(P>0.05)。磁共振檢查結(jié)果顯示，3組患者的梗死灶FA、ADC治療前后差值比較差異無顯著意義(P>0.05)；高頻組患者治療前后胼胝體FA差值、ADC差值與低頻組、對照組患者比較，差異具有顯著意義(F=8.756、24.984，t=3.320～6.299，P<0.05)；低頻組患者治療前后胼胝體FA、ADC差值與對照組患者比較，差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者各測量指標治療前后差值比較(分，

3 討 論

MCI是腦梗死中較為危重的一種，為主干血管閉塞導(dǎo)致的廣泛性腦組織壞死，致殘率很高[15-16]。采用傳統(tǒng)康復(fù)方法治療MCI后遺留的下肢運動功能障礙，周期較長且起效慢，長期治療效果有限。rTMS通過重復(fù)和持續(xù)刺激來誘導(dǎo)皮質(zhì)可塑性，可通過改變刺激頻率雙向調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，其最終效應(yīng)既可以引起暫時的大腦功能興奮或抑制，也可以引起長時程的皮質(zhì)可塑性調(diào)節(jié)[17]。

關(guān)于rTMS促進MCI患者對側(cè)肢體運動功能的恢復(fù)，主要與以下兩種機制相關(guān)：①半球間競爭性抑制模式。兩側(cè)半球通過胼胝體聯(lián)系進行半球間交互性抑制，其中一側(cè)大腦半球的M1區(qū)抑制對側(cè)大腦半球的M1區(qū)活動[6]，因此通過低頻rTMS抑制健側(cè)大腦半球M1區(qū)興奮性，理論上能恢復(fù)大腦半球間平衡狀態(tài)。②健側(cè)半球代償模式。即未受損半球可以對受損腦區(qū)的功能產(chǎn)生功能代償作用[18]。DI等[13]提出“雙相平衡恢復(fù)模型”，認為受損神經(jīng)通路的保留程度決定了競爭抑制模式與代償模式哪一種占優(yōu)勢。但上述兩種機制哪一種效果更佳，目前尚無統(tǒng)一定論。

本研究各評估指標統(tǒng)計結(jié)果顯示，高頻組患者治療前后FMA-LE、BBS、MBI評分差值高于低頻組、對照組患者，但低頻組患者上述評分差值與對照組患者比較，差異無顯著性，原因可能為：①常規(guī)肢體康復(fù)項目也對MCI患者的肢體恢復(fù)發(fā)揮作用，因此3組患者治療前后差值都出現(xiàn)變化。②低頻組、對照組患者運動功能的改善效果并無顯著性差異，其可能是因腦組織受到嚴重損傷時，患側(cè)殘余的神經(jīng)元重組功能有限[19]，雙側(cè)運動皮質(zhì)之間經(jīng)胼胝體相互抑制作用降低，因此低頻rTMS抑制健側(cè)M1區(qū)與假rTMS治療的效果差異無顯著性。這與LIAO等[20]研究結(jié)果類似。③高頻組患者運動功能評分差值較低頻組、對照組患者更為顯著，其原因可能是MCI患者因患側(cè)運動皮質(zhì)功能殘存運動區(qū)、皮質(zhì)脊髓束較少，在肢體運動障礙恢復(fù)過程中代償模式可能更具有一定優(yōu)勢，高頻rTMS健側(cè)半球M1區(qū)可促進健側(cè)半球發(fā)揮正補償作用。一項對小兒頑固性癲癇患者進行腦半球切除術(shù)的研究證實，術(shù)后患者的認知和行為功能反而得到了顯著改善，這一定程度地證明了健側(cè)半球在損傷后的適應(yīng)和重組能力[21]。同時已有相關(guān)研究證實高頻rTMS健側(cè)半球在嚴重損傷的腦梗死患者中有效，與健側(cè)大腦可以代償患側(cè)大腦皮質(zhì)運動功能有關(guān)[22]。

本研究DTI結(jié)果顯示，3組患者梗死灶FA、ADC治療前后差值比較,差異無顯著性，可能與梗死區(qū)域的損傷程度較大導(dǎo)致半球間的持續(xù)失衡，梗死區(qū)域神經(jīng)重組能力有限有關(guān)。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，TMS治療后功能磁共振成像(fMRI)顯示除運動區(qū)域間的連接關(guān)系增強[23]，DTI可以反映大腦半球間相互作用的微觀結(jié)構(gòu)的連通性[24]，其參數(shù)FA、ADC與梗死后肢體運動功能存在相關(guān)性。兩側(cè)大腦部分M1-M1區(qū)通過胼胝體纖維直接連接,半球間功能性連接越佳，經(jīng)胼胝體運動纖維(M1-M1)的FA值就越高[25-26]。本研究顯示，高頻組患者胼胝體FA、ADC治療前后差值高于低頻組、對照組患者，提示高頻rTMS通過興奮健側(cè)半球可增強半球間胼胝體的連通性，從而促進偏癱下肢的功能恢復(fù)。

本研究納入的樣本量較少，未細化討論治療效果與MCI的位置相關(guān)性，有待更多高質(zhì)量的臨床試驗進行驗證，下一步應(yīng)對上述不足進一步完善，增加樣本量并根據(jù)時間、病變位置和損傷程度對患者進行分類分析。本研究納入患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，就目前國內(nèi)外研究結(jié)果來看，rTMS治療過程是較為安全的，一般患者耐受性良好，副作用發(fā)生率均較低[27]。

綜上所述，本研究表明健側(cè)與患側(cè)半球間不僅存在相互抑制，還存在補償作用，在健側(cè)大腦半球進行正補償?shù)幕A(chǔ)上，高頻rTMS作用于健側(cè)半球M1區(qū)，有助于MCI后患者患側(cè)下肢運動障礙的恢復(fù)，其療效優(yōu)于低頻rTMS作用于健側(cè)半球M1區(qū)及未接受rTMS治療的患者。