13例線狀 IgA大皰性皮病臨床病理特征分析

邱 云 迪麗努爾·阿布都熱依木 梁俊琴 吳曹英 毛麗旦 康曉靜

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆皮膚病研究重點實驗室(XJYS1707),烏魯木齊,830001

線狀I(lǐng)gA大皰性皮病(linear IgA bullous dermatosis，LABD)是由免疫介導(dǎo)的表皮下皰病，成人及兒童均可發(fā)病，準確的發(fā)病率暫不清楚，女性患者略多于男性患者，成人平均發(fā)病年齡在60歲以上，兒童型平均發(fā)病年齡為4.5歲[1]。臨床表現(xiàn)為環(huán)狀紅斑和水皰，在兒童患者中皮損多發(fā)生于屈側(cè)，特別是軀干下部大腿腹股溝及腔口周圍。成人型LABD多為藥物誘導(dǎo)，兒童型與成人型病理表現(xiàn)皆為IgA沿著基底膜帶線狀沉積且存在抗相同基底膜帶抗原的循環(huán)抗體，根據(jù)免疫電鏡下IgA的沉積部位LABD分為透明板型和致密板下型，大多數(shù)LABD為透明板型[2]。本研究的目的是評估成人和兒童在臨床表現(xiàn)、免疫病理特征、治療和病程方面的可能差異，通過對其臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集整理本科門診及住院部2012年7月至2019年6月診治的LABD患者的臨床資料。納入標準:符合LABD的診斷標準，標準參考累及黏膜的大皰性皮病的專家共識，LABD診斷需結(jié)合其皮損特點、組織病理，DIF、鹽裂試驗+IIF可鑒別其沉積模式。具體標準為：(1)有皮膚表現(xiàn)，包括緊繃水皰和/或水皰性病變和/或糜爛，可能表現(xiàn)為“一串珍珠”形態(tài)，和/或出現(xiàn)蕁麻疹樣或癢疹樣病變，可以出現(xiàn)口腔、結(jié)膜、鼻或生殖器黏膜受累，包括水皰和/或糜爛。(2)周圍皮膚的DIF顯示沿基底膜帶呈線性或線性/顆粒狀I(lǐng)gA沉積(當DIF上觀察到伴隨的C3，IgG和/或IgM沉積在基底膜上時，只有當IgA沉積占主導(dǎo)地位時，才確認LABD的診斷)。采用鹽裂皮膚間接免疫熒光法(IIF)檢測IgA和IgG沉積，僅在診斷不確定的情況下進行[3-5]。

1.2 研究方法 對所有符合標準的病例的一般資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷、治療和隨訪情況等進行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 針對兒童組與成人組患者的性別、族別、典型皮損、發(fā)病誘因、病理學(xué)特點分布等數(shù)據(jù)的對比采用χ2檢驗中四格表的Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 13例患者中，男11例，女2例。兒童型6例，發(fā)病年齡2～11歲，平均3.7歲，均為男性；成人型7例，發(fā)病年齡23～54歲，平均44歲，男∶女為1∶0.4。病程10天～26年，平均3.4年;其中兒童型平均病程1.9個月，成人型平均病程6.9年。13例患者中哈薩克族4例，維吾爾族4例，漢族4例，回族1例。

2.2 臨床表現(xiàn) 見圖1～4。包括以下幾方面: ①皮損首發(fā)部位：雙下肢2例，雙上肢4例，面部2例，腹部3例，外陰1例，1例首發(fā)部位不詳。②黏膜受累情況：成人1例，兒童3例，其中成人患者為外陰黏膜受累，兒童患者中1例為口腔黏膜受累，1例為外陰黏膜受累，1例為眼瞼部黏膜受累。③伴隨癥狀：13例均有不同程度瘙癢及疼痛。④皮損特點：水皰10例，紅斑10例，丘疹3例，糜爛面2例。紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)水皰4例，正常皮膚上出現(xiàn)水皰 4 例，紅斑及正常皮膚上出現(xiàn)水皰5例。成人患者中出現(xiàn)珍珠串樣典型皮損2例，兒童出現(xiàn)珍珠串樣典型皮疹5例。⑤尼氏征：全部患者均為陰性。⑥谷膠飲食過敏史：均否認。⑦伴隨疾病：1例患者合并類風濕關(guān)節(jié)炎，1例患者合并器質(zhì)性焦慮障礙，1例患者合并陣發(fā)性夜間性血紅蛋白尿癥，1例合并低蛋白血癥，1例合并慢性乙型病毒性肝炎。

圖1 珍珠串樣皮損 圖2～4 成人及兒童患者紅斑、水皰、結(jié)痂樣皮損

2.3 實驗室檢查 4例患者血白細胞升高，1例患者肝功能異常，1例甲功異常，2例類天皰瘡抗體BP180陽性，5例患者補體C3下降，1例患者腫瘤標記物異常。其余患者血尿便常規(guī)、血生化、甲功、腹部彩超、腫瘤標記物、肺部CT、天皰瘡抗體、免疫學(xué)檢查均未見明顯異常。

2.4 組織病理 8例取材于四肢皮膚，1例取材于耳后皮膚，4例取材于軀干皮膚，6例病理切片提示表皮下水皰形成，4例患者出現(xiàn)表皮角化過度，1例出現(xiàn)基底層液化變性，2例患者真皮水腫，3例真皮層水腫伴毛細血管擴張。真皮淺中層有嗜酸粒細胞(6例)、淋巴細胞(3例)、中性粒細胞(5例)、單核細胞(2例)浸潤;2例角質(zhì)細胞灶狀壞死;真皮內(nèi)血管及附件周圍均見淋巴細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞等1種以上炎細胞浸潤，見圖5。

圖5 5a:表皮壞死，表皮下裂隙，表皮、皰內(nèi)真表皮交界處，真皮淺中層可見炎癥細胞浸潤(HE，×100);5b:真皮淺中層嗜酸粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞浸潤(HE，×200);5c:真皮中彌漫中性粒細胞及嗜酸粒細胞浸潤，伴有輕度水腫(HE，×200)

2.5 免疫組化 16份組織學(xué)標本進行直接免疫熒光提示：基底膜帶表現(xiàn)為IgA呈線狀或顆粒狀沉積，有1例伴C3在基底膜帶沉積，但C3強度較IgA弱。

2.6 其他 1例患者合并存在類風濕關(guān)節(jié)炎2年，服用硫酸羥氯喹、甲氨蝶呤、益賽普控制病情，病情控制穩(wěn)定。1例患者合并陣發(fā)性夜間性血紅蛋白尿病史2年，服用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素控制病情。1例患者合并有器質(zhì)性焦慮，服用氟哌噻噸美利曲辛片、氯硝西泮控制病情。1例患者入院時局部皮疹存在糜爛伴有金黃色葡萄球菌感染，我科予以頭孢硫脒抗炎治療。上述患者均為成年，余患者入院前未使用其他藥物治療。

2.7 入院前治療情況 13例患者中有2例院外使用中藥口服及糖皮質(zhì)激素類藥膏外用控制皮疹，效果欠佳；有5例在外院診斷不明，為緩解癥狀不規(guī)律口服或靜滴糖皮質(zhì)激素，病情時有反復(fù)；有2例患者既往存在免疫系統(tǒng)疾病出現(xiàn)皮疹前一直規(guī)律服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素；其余4例均初次發(fā)病就診我科，未使用特殊藥物。

2.8 治療方案 7例成人患者中4例系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素(每人每日使用潑尼松平均劑量為23.75 mg),服用糖皮質(zhì)激素時輔助予以雷公藤、羥氯喹、白芍總苷、復(fù)方甘草酸苷等免疫調(diào)節(jié)類藥物口服協(xié)助控制病情，2例潑尼松聯(lián)合免疫抑制劑治療(免疫抑制劑類型有甲氨蝶呤或環(huán)孢素)，1例使用氨苯砜治療，使用劑量為100 mg/d口服。6例兒童患者中4例系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素(潑尼松平均劑量為20 mg/d)，有2例患者在使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加用柳氮磺胺吡啶聯(lián)合控制病情。

2.9 治療效果及隨訪 所有患者用藥后紅斑較前均有不同程度的緩解，水皰干結(jié)，糜爛面結(jié)痂，未見新發(fā)水皰。所有患者經(jīng)治療均無新發(fā)水皰，部分患者皮損消退后遺留淡紅色色素沉著。

3 討論

線性IgA大皰性皮膚病(LABD)是一種較為少見的獲得性表皮下大皰性疾病，各個年齡段及各種族人群均可發(fā)病，表現(xiàn)為皮膚和黏膜的紅斑、丘疹、小水皰和大皰。皮膚損傷通常愈合后不會留下疤痕，但黏膜受累是該疾病最常見的表現(xiàn)，可能導(dǎo)致狹窄或結(jié)膜和角膜疤痕，從而導(dǎo)致失明[6]。針對該疾病的致病原因已經(jīng)描述了許多單倍型之間的強關(guān)聯(lián)。另一方面，腫瘤壞死因子2與疾病的預(yù)后及病程相關(guān)[7,8]。雖然LABD的發(fā)病機理尚未完全清楚，但它的誘因可能與感染、某些藥物(尤其是萬古霉素和雙氯芬酸鈉)或惡性腫瘤(主要是淋巴增生性疾病)密切相關(guān)，但藥物誘發(fā)的線性IgA大皰性皮病在停藥后可自行緩解。有文獻指出疫苗接種應(yīng)該被認為是兒童LABD病的可能誘因。本研究中有3例患者在發(fā)病前存在服用藥物病史，也有患者合并存在其他自身免疫性疾病，上述因素亦考慮與該病的發(fā)病存在相關(guān)性[4，9，10]。引發(fā)LABD自身免疫反應(yīng)的病理生理學(xué)機制仍不清楚。主要的抗原靶點是180-kDa大皰性類天皰瘡抗原2(BP180)，它是一種跨膜蛋白，在皮膚-表皮黏附中起關(guān)鍵作用[11，12]。

本研究的13例患者中，有2例存在自身免疫性疾病(類風濕關(guān)節(jié)炎及陣發(fā)性夜間性血紅蛋白尿)，1例患者存在甲狀腺結(jié)節(jié)，上述疾病與LABD有何種關(guān)聯(lián)尚不明確，仍需進一步研究、隨訪。成人LABD與兒童LABD在本研究中的受累部位并不相同，成人皮損主要累及軀干，也可以累及頭部和四肢。皮損主要表現(xiàn)為丘疹、紅斑和水皰，少部分患者皮損可累及黏膜。在兒童患者中皮損更易累及四肢關(guān)節(jié)、腹部及黏膜處，且兒童中串珠狀水皰這種典型皮疹較成人多見。兒童線狀I(lǐng)gA大皰性皮病(LABD)作為線狀I(lǐng)gA大皰性皮病的一種特殊類型, 在臨床表現(xiàn)、治療以及預(yù)后等方面與成人線狀I(lǐng)gA大皰性皮病均存在明顯的不同。有研究指出通常認為該病侵犯14歲以下的兒童,常于10歲以前發(fā)病。呈良性經(jīng)過,一般經(jīng)過2～3年可自行緩解,與成人線狀I(lǐng)gA大皰性皮病不同[13]。見表1、2。

表1 13例線狀I(lǐng)gA大皰性皮病患者臨床特點

表2 成人及兒童線性IgA大皰性皮病臨床特點及實驗室特點對比分析

由于該病臨床表現(xiàn)多種多樣，兒童線狀I(lǐng)gA大皰性皮病需與皰疹樣皮炎相鑒別，鑒別要點為：皰疹樣皮炎為慢性復(fù)發(fā)性丘疹水皰性皮膚病，可發(fā)生于兒童及老年人，較罕見，皮損具有多形性，常對稱分布，以水皰為主，好發(fā)于肩胛、臀部、四肢伸側(cè)，劇烈瘙癢，常伴有腸病，消退后常遺留色素沉著斑，偶有瘢痕及萎縮，DIF檢查示顆粒狀的IgA沉積于真皮乳頭層內(nèi)。成人線狀I(lǐng)gA大皰性皮病則常與大皰性類天皰瘡相鑒別，鑒別要點為：大皰性類天皰瘡是一種表皮下水皰性皮膚病，好發(fā)于老年人，多見60歲以上的人群，兒童也可出現(xiàn)緊張性大皰為特征，尼氏征陰性，糜爛面易愈合，不留疤痕，DIF示基底膜帶有IgG和補體C3的沉積，而非IgA，多無黏膜的損害，小部分患者可累及口腔出現(xiàn)無瘢痕的水皰和糜爛，實驗室檢查中常有BP180及BP230陽性。此外該病還需要與大皰性表皮松解癥、IgA天皰瘡、濕疹、大皰性扁平苔蘚、大皰性紅斑狼瘡、妊娠皰疹等疾病相鑒別，累及黏膜時還有可能被誤診為多形紅斑。故組織病理結(jié)合免疫病理檢查對于診斷具有重要意義。普通病理檢查多提示表皮下水皰形成，中性粒細胞浸潤為主，可伴有嗜酸粒細胞、淋巴細胞浸潤。免疫病理多提示IgA呈線狀或帶狀均質(zhì)樣沉積于皮膚基底膜帶, 可伴有或不伴有其他免疫球蛋白和/或補體成分的沉積。單純通過組織病理檢查并不具有特異性，無法與多種大皰性疾病鑒別清楚，故免疫病理檢查在疾病的診斷及鑒別過程中具有重要意義[14-16]。

氨苯砜一直被認為是治療線性IgA大皰性皮病的首選藥物，但該藥存在較大不良反應(yīng)(常見的不良反應(yīng)有：高鐵血紅蛋白血癥或良性溶血)，故用藥常常受到限制[8,16]。目前治療上常常會使用氨苯砜聯(lián)合其他藥物治療，糖皮質(zhì)激素因其有很強的免疫抑制和抗炎作用，在治療皰病過程中經(jīng)常作為首選藥物，也常被單獨用藥控制病情，具有一定的治療作用。其他藥物如雷公藤、柳氮磺胺吡啶、煙酰胺、復(fù)方甘草酸苷、鹽酸米諾環(huán)素等藥物也常常作為輔助治療藥物聯(lián)合控制病情。兒童患者的治療要根據(jù)皮疹面積采用不同的治療方案，氨苯砜也應(yīng)從小劑量開始使用，有研究提出紅霉素可作為兒童LABD的一線治療藥物，但其療效仍需進一步觀察[1]。本研究中針對不同的患者采用了不同的治療方案，患者病情在用藥后均有不同程度的緩解，該病在病程中有一定的自限性，故患者仍需進一步觀察、隨訪病情，且用藥期間需密切復(fù)查患者相關(guān)實驗室指標及患者皮疹變化情況，監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，及時根據(jù)病情調(diào)整治療。本病目前尚無統(tǒng)一的治療指南，治療原則為改善及緩解患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量，治療不宜過度[8,17]。

本文報道了13例新疆地區(qū)不同民族線狀I(lǐng)gA大皰性皮病臨床及病理分析，該病為自身免疫性大皰性疾病，皮疹多樣，成人及兒童均可發(fā)生。由于該病非常容易誤診，故普通病理檢查及直接免疫熒光染色診斷均是用于明確診斷的重要手段。在治療上氨苯砜及糖皮質(zhì)激素為主要治療藥物，但臨床上還應(yīng)該根據(jù)患者的檢查結(jié)果個體化選擇用藥。