精神分裂癥患者認知功能障礙與微小RNA調控表達的研究進展

陳弘旭，黃正元，康敏敏，熊 鵬

（昆明醫科大學第一附屬醫院，云南 昆明 650032*通信作者：熊 鵬，E-mail：xp6945399@163.com）

精神分裂癥是一組與遺傳有關、病因未明并受多重因素影響的異質性重性精神疾病，主要涉及感知覺、行為、情感及認知功能等多方面障礙，終生患病率為1%［1］。研究表明，精神分裂癥患者在發病早期就存在廣泛的認知功能受損，臨床表現為記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷能力下降［2］。在生活上，精神分裂癥患者表現出獨立生活能力不足，生存質量下降，這也是該病預后較差、致殘率高的原因［3-4］。近年來，表觀遺傳學研究表明，精神分裂癥患者中樞神經系統及外周血中均有微小RNA（microRNA）的異常表達，microRNA與精神分裂癥患者認知功能障礙相關的研究取得了重要進展，這預示著microRNA對精神分裂癥患者認知功能障礙的發病機制、治療及預后提供了應用前景。盡管目前進行了相關研究，但仍缺乏對microRNA與精神分裂癥患者認知功能障礙的關系特點進行系統歸納。因此，本綜述通過總結相關資料，包括認知功能障礙相關的microRNA種類及其表達特點等，為進一步研究精神分裂癥患者認知功能障礙的分子機制和后續精準治療及預后評估開辟新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

檢索在中國知網、萬方數據庫、PubMed和ScienceDirect收錄的文獻，檢索時限為2016年1月-2021年3月。對國內外有關精神分裂癥患者認知功能障礙與微小RNA關系的研究進行總結與歸納。

1.1.2 檢索策略

中文檢索主題詞為“精神分裂癥”“精神分裂癥患者”“精神分裂癥樣小鼠”“精神分裂癥樣神經元細胞”“認知功能”“認知障礙”“認知功能障礙”“認知功能損傷”“認知損傷”“微小 RNA”“microRNA”“miRNA”“磁共振”“功能磁共振”“彌散張量成像”；英文檢索主題詞為“Schizophrenia”“Schizophrenic rat”“Schizophrenic neurons”“Cognition”“microRNA”“MRI”“fMRI”“DTI”。中文檢索式：（精神分裂癥OR精神分裂癥樣小鼠OR精神分裂癥樣神經元細胞）AND認知功能OR微小RNA OR miRNA OR microRNA OR磁共振OR功能磁共振OR彌散張量成像；英文檢索式：（Schizophrenia OR Schizophrenias OR Schizophrenic disorders OR disorders schizophrenic OR disorder schizophrenic OR Schizophrenic rat OR Schizophrenic neurons）AND（cognition OR cognitive dysfunction OR cognitive dysfunctions）OR（dysfunction cognitive OR congnition impairments）AND（miRNA OR microRNA）OR（MRI OR fMRI OR DTI）。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）精神分裂癥診斷標準的患者、精神分裂癥樣小鼠及精神分裂癥樣神經元細胞；②研究內容為精神分裂癥患者認知功能障礙與微小RNA的相關性，包括作用機制、microRNA的表達量與認知功能障礙臨床特點的關系；③公開發表的中英文文獻；④文獻觀點準確詳實，具有科學性、前瞻性、創新性。排除標準：①重復發表或重復檢出的文獻；②無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評估

嚴格按照文獻納入和排除標準進行文獻檢索和篩選。通過閱讀題目及摘要進行初篩，再閱讀全文進行第二次篩選，之后由第一、二作者進行交叉篩選，對有爭議的文獻請導師評估，通過對最終文獻的針對性閱讀，找出與本綜述相關的內容進行歸納總結。文獻整體水平較高，但同質性較低，故進行定性描述。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本情況

初步檢索共獲取文獻2 113篇，其中英文文獻1 677篇，中文文獻436篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 精神分裂癥患者認知功能障礙的治療現狀

精神分裂癥的癥狀特征包括陽性癥狀（幻覺、妄想、敵對等）、陰性癥狀（情感遲鈍、情感退縮、情感交流障礙等）及認知功能障礙（注意力障礙、記憶力障礙、抽象思維障礙等），目前對于認知功能障礙的發病機制仍不明確，現階段認知功能障礙的治療主要包括三個方面，其一，服用抗精神病藥；其二，藥物聯合物理治療；其三，心理治療。目前雖然有多種方法有可能改善患者認知功能，但從長期結局看，仍無完整、具體的治療方法可以確切達到改善認知功能的效果。

2.3 microRNA的生物學特性

在非編碼RNA中，microRNA是一類在真核細胞生物中普遍存在的RNA，位于外顯子和內含子之間的基因間隔或內含子區域上，生物體內編碼miRNA的基因首先經RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ作用形成“初始miRNA”（pri-miRNA），pri-miRNA又在Drosha酶作用下剪切成“前體miRNA”（pre-miRNA），通過轉運Exportin-5出核，隨后在胞質中被Dicer酶（核糖核酸內切酶）加工成長約22個核苷酸的雙鏈miRNA，之后很快分解為成熟單鏈miRNA［5］。其生物學效應是通過與特定mRNA結合，抑制蛋白質翻譯來調控基因表達，因此，microRNA能夠精確調節包括神經元在內的所有細胞的增殖、分化、發育和凋亡，并參與免疫調控、神經元可塑性及信號傳導過程。其他非編碼RNA包括核糖體RNA（rRNA）、轉運RNA（tRNA）、小核RNA（snRNA）及小核仁RNA（snoRNA）等多種RNA也在調控基因表達和維持機體生長發育方面起著關鍵作用，對蛋白質合成產生重要影響［6］。microRNA作為非編碼RNA的重要成員之一，大約有30%的人類基因組基因可能是受microRNA調控表達的靶基因［6］，其在腦組織表達豐富并維持大腦功能。既往研究表明，相較于正常人，精神分裂癥患者外周血或大腦組織中的microRNA表達存在異常［7］。

2.4 精神分裂癥患者認知功能與microRNA

精神分裂癥患者的預后與認知功能改善密切相關，認知功能在很大程度上影響著精神分裂癥患者的社會適應能力及生活質量［3］。基于精神分裂癥與健康人群中microRNA的表達譜存在差異，而microRNA在腦組織表達又非常豐富并維持大腦功能［7］，提示精神分裂癥患者認知功能可能與microRNA存在聯系。

2.4.1 miR-195與認知功能

研究表明，miR-195調節一系列的靶基因及靶蛋白翻譯進而影響細胞的周期、凋亡與增殖［8-10］，基因調控信號通路的異常導致神經細胞凋亡、突觸可塑性下降進而引起認知功能障礙。研究顯示，精神分裂癥患者腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達下降［11］，miR-195 可以下調精神分裂癥患者大腦額葉皮層的BDNF表達，也會導致認知功能的降低［12-13］。Mellios等［14］研究結果提示，在精神分裂癥患者大腦前額葉皮層，miR-195和miR-30a能夠特異性地作用在BDNF的3＇UTR端，減少BDNF的表達。性別方面，目前有研究表明，精神分裂癥患者認知功能障礙與性別有關，僅在女性中發現miR-195與注意力和延遲記憶力呈負相關［15］。在動物實驗中，王昉等［16］通過觀察小鼠在水迷宮實驗中行為學的變化發現，LNA-miR-195抑制內源性miR-195，導致小鼠在Morris水迷宮中的潛伏期延長，穿越平臺位置的次數明顯減少，實驗的72小時內小鼠從平臺上跳下的時間縮短，均提示記憶力下降，提示miR-195對精神分裂癥患者認知功能具有重要作用。然而其他與細胞信號通路相關機制的研究目前仍較匱乏，進一步進行作用通路的研究仍然具有重要意義。

2.4.2 miR-124與認知功能

大腦中miR-124表達非常高，其通過對靶基因的降解和抑制，進而調控靶蛋白的翻譯，參與對目標基因的調控。既往研究顯示，miR-124調控環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）基因，磷酸化的CREB可以促進其下游效應蛋白BDNF的表達，提高神經元的敏感性，從而促進神經干細胞增殖和分化，有利于神經再生［17］。上調的miR-124靶向調節CREB，抑制BDNF-TRκB-ERK通路使神經干細胞的增殖受影響而失去神經保護作用，進而對學習記憶、細胞的增殖與分化、基因的轉錄產生影響［17-18］。而Gong等［19］研究表明，RGS4 基因的單 核 苷 酸 s10759［s10759（RGS4）］可能會增加miR-124對精神分裂癥的敏感性，通過miR-124的結合增加對精神分裂癥的易感性產生影響，CREB基因對認知功能的調節發揮了重要作用，BDNF與精神分裂癥的高度相關性如前所述，而二者均與miR-124的調節密切相關，而有研究表明，miR-124與認知功能和社會功能呈負相關［17］。綜上所述，miR-124的異常變化與精神分裂癥患者的認知功能損害密切相關，相關通路的研究有待進一步深入。

2.4.3 miR-16與認知功能

Yelick等［20］對精神分裂癥組及健康對照組外周血的miRNA進行比較，結果顯示，精神分裂癥患者外周血miR-16表達低于健康對照組，且miR-16的降低與認知功能下降及社會功能障礙具有相關性。目前miR-16在精神分裂癥患者認知障礙的關系研究尚處于初級階段，結果也需要得到更多驗證。

2.4.4 miR-137與認知功能

律東等［21］研究表明，miR-137基因rs1625579基因多態性可能與中國漢族精神分裂癥患者工作記憶能力相關。采用精神分裂癥簡明認知評估測驗量表（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia，BACS）分別對TT、TG、GG基因型人群進行分析，結果顯示TT型患者的數字序列評分低于GG和GT基因型患者，語義流暢性測驗、字詞流暢性測驗、言語記憶測驗、代幣運動、倫敦塔測驗、符號編碼測驗評分TT與GG和GT基因型患者顯差異無統計學意義，可見rs1625579基因多態性對認知功能障礙有一定的作用。除了rs1625579外，miR-137還有其他的變異體如可變（數目）串聯重復序列4（variable number tandem repeat，VETR4），Mahmoudi等［22］研究表明，相比于沒有認知功能障礙的精神分裂癥患者，存在認知功能障礙的患者普遍攜帶VETR4，并且出現與認知功能障礙相關的大腦形態學改變，如較厚的左顳下回和較深的右后中央溝。這也表明miR-137與精神分裂癥患者認知功能有關。Hill等［23］指出，miR-137與智商、工作記憶和情節記憶性能降低相關［24］。但有研究顯示，miR-137不是精神分裂癥的易感基因，不會直接影響病程的進展，但可能影響認知和情感加工處理等方面的功能［25］。目前關于miR-137基因多態性與認知功能障礙的關系研究很多，不同的基因型對應的認知功能障礙的特點基本上達成共識，但其作用機制仍不明確，可進一步對不同基因型作用的表達通路進行研究，進而為臨床治療提供參考。

2.4.5 miR-132/212與認知功能

miR-132/212是大腦中最豐富和最主要的功能RNA，具有調節多種神經元和行為表型的能力，包括突觸可塑性和數量，突觸傳遞效率，樹突復雜性和短期記憶及神經元的可塑性［26-29］。除神經元外，miRNA還控制著發育中和成熟大腦中神經膠質細胞的分化和維持［30-33］。在條件恐懼或Barnes迷宮等行為學實驗中，小鼠訓練結束后海馬miR-132表達顯著增加［34］。在小鼠模型中敲除miR-132/212后突觸的抑制性增加［35］。在前腦神經元，miR-132表達增加有利于提高空間記憶，在邊緣皮質和海馬CA1區，miR-132過度表達可損傷短期記憶，但對長期記憶沒有影響，提示隨著部位和表達水平的不同，miR-132有雙向調節作用［36］。還有研究表明，miR-132對海馬齒狀回神經元樹突的正確生長十分重要，敲除miR-132后，樹突棘長度、大小和分支顯著減少，且CA1區和CA3區突觸傳遞和LTP也減弱［37-38］。miR-132/212的先天缺乏與空間記憶、學習和記憶回憶的缺失有關。在MK-801誘導的精神分裂癥樣小鼠中發現miR-132表達水平下降［39］，這與早期miR-132/212敲除的研究結果一致［35.37-38］，可以解釋精神分裂癥患者認知功能的降低與miR-132表達下調有關。miR-132/212表達的高低及雙向調節作用與突觸的生長或抑制相關，進而影響患者的記憶能力［36］。未來可進一步對miR-132/212在不同腦區中的功能進行研究，深入分析其對精神分裂癥患者認知功能的影響。

2.5 miRNA與腦結構和連接之間的關系對認知功能的影響

認知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一，腦結構異常可能是執行功能障礙的發病基礎之一［40］。Ohtani等［41］對27例精神分裂癥患者及27例健康對照者進行MRI研究，結果顯示精神分裂癥患者前額葉灰質中與工作記憶中央控制相關的區域體積明顯縮小，由此揭示前額葉灰質體積減小與精神分裂癥患者的認知功能缺陷有相關性。關于miR-137基因rs1625569研究表明，相比于GT基因，TT等位基因在后扣帶回更加活躍，可能進一步減弱后扣帶回與前扣帶回/內側前額葉皮質之間的連接，導致精神分裂癥患者工作記憶的損傷［42］。miRNA和腦結構之間的關系對認知功能的影響是將微觀基因與宏觀結構相結合，處于較前沿的研究方向。不同的認知腦區miRNA可能存在不同的濃度變化，基因型的不同也可能導致認知功能的差異［42］。未來可能需要更多的數據通過計算機建立模型進行處理分析，進一步引入生物信息學的方法對精神分裂癥患者的認知功能障礙和腦結構、腦網絡及基因調控聯合進行研究。

3 總結及展望

精神分裂癥患者認知功能障礙一直是精神醫學領域的重點和難點，本文綜述了與認知功能有關的microRNA相關研究結果，但這些研究結果未考慮患者的病程且未排除抗精神病藥物的影響。同時，盡管存在血腦屏障，而研究表明microRNA在外周血與中樞神經系統的差異性表達是一致的［20］。目前對于認知功能相關靶點作用通路的研究仍匱乏，有研究推測，上調的miR-124通過調節CREB來調控BDNF-TRκB-ERK通路，進而增加神經干細胞的增殖、發揮神經保護作用［17.43-44］。未來可以進一步探索該通路在神經細胞中的傳導與增殖分化的機制，挖掘miRNA-124的功能特征并探索其上下游作用分子，進而找到其他相關通路，并進一步探討microRNA參與調控精神分裂癥患者認知功能的具體分子機制、microRNA的濃度是否與精神分裂癥病程相關以及認知功能障礙嚴重程度與microRNA水平的關系等。