基于藥物基因檢測使用文拉法辛治療抑郁癥的臨床效果

許錦冰，黃 煒，郭華貴，黃史青，湯超華，梁嘉權，黎雪松

（佛山市第三人民醫院，廣東 佛山 528000*通信作者：許錦冰，E-mail：107554319@qq.com）

抑郁癥是一種慢性復發性疾病，遺傳率為34%，終身患病率為8.1%［1］，患者自殺率高達19%［2］。時至今日，藥物治療依舊是治療抑郁癥的首選方法［3］。目前認為抑郁癥與激素水平的異常有關，與去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）減少密切相關［4-5］。文拉法辛是常用的抗抑郁藥物［6］，通過阻斷5-HT或NE再攝取，進而緩解病情［7］。藥物基因組學通過檢測已知基因庫和治療受體之間的反應，針對性地給出適合患者的用藥建議［8］，在完成與藥物作用相關的基因檢測后，選擇更安全、更適合患者的藥物類型、總劑量［9-10］。目前，醫生診治抑郁癥仍主要依靠臨床相關指南，有時在經濟、效果和依從性等方面很難達到平衡，同時，難以第一時間確定最優的用藥方案，而以大數據為基礎，對目標基因進行檢測，能更好地實現早期選用合適藥物，提高治療效果，減少藥物不良反應發生。本研究探討藥物基因檢測下使用文拉法辛對抑郁癥患者的療效和安全性，為個體化用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年6月-2020年12月在佛山市精神衛生中心門診就診或住院的抑郁癥患者為研究對象。入組標準：①漢族，年齡18～60歲；②初中及以上受教育程度，視聽水平足以完成研究；③符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）抑郁發作診斷標準，漢密爾頓抑郁量表24項版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）評分＞20分；④兩周內未接受任何藥物治療、心理治療和物理治療；⑤住所固定，能夠按時進行為期8周的急性期治療和隨訪。排除標準：①存在明顯影響患者目前精神狀態的其他精神障礙和軀體疾病；②既往有癲癇發作者。符合納入標準且不符合排除標準共66例。其中根據藥物基因檢測結果，推薦并最終使用文拉法辛治療的患者共32例作為研究組；按照臨床相關指南診治要求，醫生與患者協商后決定使用文拉法辛的患者共34例作為對照組。本研究已通過佛山市第三人民醫院醫學倫理委員會審查，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

研究組行藥物基因檢測，收集標本后由上海康黎醫學檢驗所采用電離飛行時間質譜儀（MALDITOF MS）以及ISSARRAY DNA飛行時間質譜系統，對患者HTR2A、FKBP5和CYP2D6等基因型進行檢測，并出具相關報告。

兩組患者均以75 mg/d的初始劑量接受文拉法辛（怡諾思，AG6904E，輝瑞愛爾蘭藥品公司）治療，每日早餐時與食物一同服下，若患者無特殊情況，兩周內逐漸增至150 mg/d，劑量調整后盡量保持穩定，最大劑量不超過225 mg/d，共治療8周。若患者存在明顯的焦慮或失眠癥狀，可少量使用苯二氮?類藥物，使用時間盡量不超過4周。兩組患者均接受常規護理，不聯合其他藥物治療、心理治療及物理治療。

1.3 評定工具

于治療前和治療2、4、6、8周末，采用HAMD-24評定患者的抑郁情緒。HAMD-24大部分條目采用0～4分5級評分，其余采用0～2分的3級評分，總評分＜20分視為無抑郁或可疑，20～35分視為輕-中度抑郁，≥35分視為嚴重抑郁［11］。

于治療前和治療8周末采用席漢殘疾量表（Sheehan Disability Scale，SDS）評定患者的社會功能，SDS共3個條目，主要測查患者在生活、學習/工作和社交方面的受損情況。SDS各條目采用0～10分計分，總評分0～30分，評分越高表明功能受損越嚴重［12］。

治療后采用副反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評定治療中的不良反應。

1.4 評定方法

由2名經過一致性培訓的精神科醫生進行量表評定，每一名患者由同一評估員完成評定，評估員向患者說明研究目的及注意事項，在不受外界影響的房間進行評定，耗時約36 min。

1.5 統計方法

采用SPSS 26.0進行統計分析。患者年齡、受教育年限和量表評分等計量資料以（±s）表示。兩組HAMD-24評分比較采用重復測量方差分析，SDS評分比較采用獨立樣本t檢驗，副反應發生情況比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

隨訪2個月，研究組中有1例因轉躁而脫落，共31例完成研究；對照組脫落4例，其中2例聯合MECT治療，1例轉躁，1例于治療第6周失訪，共30例完成研究。研究組男性19例，女性12例；年齡（34.77±8.09）歲；已婚17例，未婚14例；受教育年限（11.71±2.80）年。對照組中，男性 18例，女性 12例；年齡（32.83±8.14）歲；已婚16例，未婚14例；受教育年限（12.17±2.83）年。

2.2 兩組HAMD-24評分比較

治療前和治療2周末，兩組HAMD-24評分差異均無統計學意義（P均＞0.05）。治療后各時點，兩組HAMD-24評分均低于同組治療前，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。治療4、6、8周末，研究組HAMD-24評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01）。見表1。

表1 兩組HAMD-24評分比較（±s，分）

表1 兩組HAMD-24評分比較（±s，分）

注：HAMD-24，漢密爾頓抑郁量表24項版

組 別HAMD-24評分研究組（n=31）對照組（n=30）治療8周末9.32±1.62 12.13±2.15 5.760＜0.010 t P治療前29.68±2.93 29.83±3.63 0.184 0.854治療2周末24.48±2.49 25.37±2.85 1.288 0.203治療4周末17.87±2.08 19.37±2.83 2.344 0.023治療6周末13.23±1.67 15.50±2.37 4.316＜0.010

2.3 兩組SDS評分比較

治療前，研究組和對照組SDS評分差異無統計學意義［（24.19±2.20）分vs.（24.37±1.83）分，t=0.335，P=0.739］。治療8周末，研究組SDS評分低于對照組，差異有統計學意義［（9.61±1.52）分vs.（10.47±1.55）分，t=2.173，P=0.034］。

2.4 兩組不良反應比較

治療后，研究組頭暈、頭痛1例，惡心1例；對照組頭暈、頭痛4例，惡心3例，厭食2例。研究組不良反應發生率較對照組低，差異有統計學意義（6.45%vs.30.00%，χ2=5.720，P＜0.05）。

3 討 論

目前，抗抑郁藥是抑郁癥的主要臨床治療方式［13］，藥物的選擇主要通過試用法，探索最佳用藥方案往往需要一段時間，而且，抗抑郁藥的起效時長普遍滯后，常需要超過2周。對于有自殺意念或自殺行為的抑郁癥患者，在治療初期，如果療效不佳或副作用明顯，患者更容易出現自傷或自殺行為［14］。IL-2等因子增加會引起遲滯等表現［15］，致病情遷延，及早使用合適的藥物可更好地改善癥狀，避免因“試用法”而導致療程過長。

文拉法辛是一線抗抑郁藥之一，可用于治療不同類型的抑郁癥，但效果可能因個體差異而不同。研究顯示，文拉法辛有導致血壓升高、惡心等不良反應，而且有致死的病例報告［16-17］。故對使用文拉法辛治療的患者在用藥前進行藥物基因檢測，分析個體基因和藥物之間的相互效應，具有重要的現實意義［18-19］。根據藥物基因檢測結果，推薦使用文拉法辛的患者，其基因形態有以下特點：①HTR2A基因型為突變雜合型（AG），對文拉法辛藥物應答最佳；②FKBP5基因型為突變雜合型（AG），對文拉法辛的反應最好；③CYP2D6基因型中，其代謝（指廣泛代謝型）和血藥濃度都在正常監測范圍。

本研究中，治療2周末，兩組HAMD-24評分差異無統計學意義，考慮可能與文拉法辛起效時間在2周左右有關，故研究組和對照組在治療早期療效相當。臨床工作中，對于即使是已行藥物基因檢測后使用合適治療藥物的抑郁癥患者，在治療早期仍需加強監護，防止病情控制欠佳時出現自傷或自殺等行為。治療4、6、8周末，研究組HAMD-24評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01），提示4周后基于藥物基因檢測下使用文拉法辛治療的效果更好，與李嘉［20］的研究結果一致。治療8周后，研究組SDS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示基于藥物基因檢測下使用文拉法辛治療對抑郁癥患者社會功能的改善效果更好。研究組不良反應發生率較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），提示基于藥物基因檢測下使用文拉法辛治療的安全性更好。

綜上所述，在藥物基因檢測指導下使用文拉法辛治療對患者抑郁癥狀改善更好，社會功能恢復更佳，且安全性更好。由于本研究觀察時間短，對于藥物基因檢測下使用文拉法辛治療抑郁癥的長期獲益情況有待進一步研究；其次，本研究為單中心研究，未能開展跨區域聯合研究，研究結論的推廣可能存在一定的局限性。