強迫癥患者前瞻記憶缺損性質及內表型

韋 臻，余嘉盛，阮中強，陽 瓊

（1.深圳市婦幼保健院，廣東 深圳 518028；2.華南師范大學心理學院/心理應用研究中心，廣東 廣州 510631；3.廣州醫科大學附屬腦科醫院，廣東 廣州 510370*通信作者：陽 瓊，E-mail：15851780@qq.com）

強迫癥是一種常見的多基因異質性精神疾病［1］，以侵入性的強迫思維以及重復性的強迫行為主要臨床特征［2］。前瞻記憶則是對未來將要執行的行為和意圖的記憶，即對實現延遲意圖的記憶［3］。過去針對強迫癥患者前瞻記憶的研究較為有限，大都采用非臨床被試，且主要集中于單一的強迫癥亞型，特別是強迫檢查和強迫洗滌臨床亞型［4-8］。由于強迫癥臨床亞型之間存在異源性，且非臨床被試的代表性相對較差，故所得研究的結論可能難以推廣。目前僅有三項研究采用了多試次設計，結果均表明強迫癥患者存在前瞻記憶缺損［9-11］，但患者前瞻記憶缺損的性質和程度仍存在爭議，對患者基于事件的前瞻記憶（event-based prospective memory，EPM）、基于時間的前瞻記憶（time-based prospective memory，TPM）和基于活動的前瞻記憶（activity-based prospective memory，APM）三種前瞻記憶水平的結論不一致。因此，對于強迫癥患者總體前瞻記憶缺損的性質和程度仍需進一步檢驗。

內表型是疾病過程中介于遠端基因型和近端疾病表型之間的可測量性狀，由于內表型較傳統表型更接近基因型，更少受復雜基因及環境多重交互作用的影響，有利于進一步建立染色體位點或特定等位基因變異與疾病的聯系，已廣泛應用于多基因疾病研究［12］。研究中判斷是否為內表型最常用的標準是其在患者的未患病一級親屬中的發生概率應高于其他健康人群［13］。盡管已有研究表明強迫癥患者前瞻記憶存在缺損，但未有研究將前瞻記憶作為強迫癥的一種潛在內表型進行驗證。已有認知和腦層面的研究為前瞻記憶作為強迫癥潛在內表型提供了依據［14-17］。本研究將檢驗強迫癥患者的前瞻記憶功能的缺損情況，并在此基礎上進一步考察患者未患病一級親屬是否存在相似缺損，以探究前瞻記憶作為強迫癥內表型的潛在可能，為深入研究強迫癥遺傳基礎及發生發展過程提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

于2019年1月-2020年1月在廣州市惠愛醫院情感障礙科門診招募強迫癥患者及其親屬，通過海報和網絡宣傳招募健康對照組。收集強迫癥患者、患者親屬以及健康對照組各25名。

強迫癥患者入組標準：①符合《精神障礙診斷與統計手冊（第4版）》修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，text revision，DSM-IV-TR）強迫癥診斷標準，并由兩名精神科醫生一致診斷；②耶魯布朗強迫癥狀量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）總評分≥16分；③受教育年限≥6年；④年齡16～60歲；⑤漢族；⑥三個月內無電休克治療史；⑦了解本研究的內容，愿意參與并完成整個實驗，簽署知情同意書。排除標準：①有神經系統疾病史或重大軀體疾病史；②合并其他精神障礙（如精神分裂癥或恐懼癥等）；③主觀報告正在服用可能影響認知功能的藥物或接受相關治療；④懷孕或準備近期懷孕者、哺乳期婦女；⑤有酒精和藥物濫用史。

患者親屬入組標準：①強迫癥患者的一級親屬（包括父母或子女）；②未患強迫癥或其他精神疾病；③受教育年限≥6年；④漢族；⑤年齡16～60歲。排除標準：①有神經系統疾病史或重大軀體疾病史；②懷孕或準備近期懷孕者、哺乳期婦女；③有酒精和藥物濫用史。

健康對照組入組標準：①自己及三代親屬均未患強迫癥或其他精神疾病；②Y-BOCS總評分＜15分；③受教育年限≥6年；④年齡16～60歲；⑤漢族；⑥了解本研究的內容，愿意參與并完成整個實驗，簽署知情同意書。排除標準：①有酒精和藥物濫用史；②懷孕或準備近期懷孕者、哺乳期婦女；③有神經系統疾病史或重大身體疾病史。

1.2 方法

1.2.1 實驗材料

臨床量表：采用韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS-RC）中的數字廣度、常識、相似性和算術4個分測驗評定被試的智商（intelligence quotient，IQ）水平；采用焦慮狀態-特質焦慮問卷（The State-Trait Anxiety Inventory，STAI）評定被試的焦慮程度；采用貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）評定被試抑郁程度；采用Y-BOCS評定被試主觀報告的強迫癥狀程度。

前瞻記憶任務材料：采用Wang等［18-19］研究所使用的材料，包括93個詞語和20張數字圖片。語義條件：從高頻詞匯表中挑選出88個不含動物名的詞語，均為四字詞語（如直接選舉、田徑運動）或成語（如大材小用、安居樂業），判斷詞語是否為成語的標準為其是否記錄在成語詞典中，此外，還挑選出5個帶動物名的詞語，分別包含虎、馬、魚、鼠、雞。詞匯顯示字體采用標準的50號大小，顏色為白色顯示在黑色的背景上。感知條件：制作模糊的數字圖片，數字包括0、2、4、6、8，圖片中的數字均處于兩個白杠之間，有的圖片中的數字形狀是規則的（如圖1），有的是不規則的（如圖2），還有的圖片中數字下方會另外呈現一個白色向下箭頭（如圖3）。

圖1 感知條件形狀規則的模糊數字

圖3 感知條件包含向下箭頭的模糊數字

1.2.2 實驗設計

采用3（被試組：患者組、親屬組、健康對照組）×3（前瞻記憶任務類型：基于時間、基于事件、基于活動）×2（刺激條件：語義型和感知型）的混合實驗設計。其中，組別為被試間因素，前瞻記憶任務類型及刺激條件為被試內因素。但由于本研究僅關注前瞻記憶類型對表現的影響而不關注刺激條件的影響，參照Wang等［17］研究中的方法將兩種刺激條件下（語義型和感知型）基于事件、基于時間和基于活動前瞻記憶的平均正確率作為因變量觀測指標，而不單獨將刺激條件作為變量納入后續的統計檢驗。

1.2.3 實驗程序

使用多試次前瞻記憶任務，要求被試在完成“進行中任務”（on-going task）的過程中，在特定情境或時間點完成另一項“前瞻任務”（PM task），任務的正確反應率即為被試任務成績［14-15］。

語義條件下EPM任務（SE_EV）：呈現一個四字詞語，讓被試判斷該詞語是否為成語，如果是成語，就按“J”鍵，如果不是成語，就按“F”鍵（進行中任務）；如果四字成語中出現動物的名稱，則需要按空格鍵（前瞻任務）。

語義條件下TPM任務（SE_TI）：“進行中任務”與SE_EV一致，“前瞻任務”要求被試每當時鐘到達整分鐘時都按空格鍵。實驗前將一個標準計時時鐘放在屏幕的左下角，以便被試輕松、清晰地看到時間。

感知條件下EPM任務（PE_EV）：呈現一張模糊的數字圖片，要求被試判斷這個數字是否為0，如果是0，就按“J”鍵，如果不是0，就按“F”鍵（進行中任務）；若模糊數字下方出現向下箭頭時，被試需要按空格鍵（前瞻任務）。

感知條件下TPM任務（PE_TI）：“進行中任務”與PE_EV一致，“前瞻任務”要求被試每當時鐘到達整分鐘時按空格鍵。

APM任務要求被試在每個子任務結束后，屏幕上出現“Thank you！”時，按回車鍵退出實驗程序。見圖4。

圖4 SE_EV、PE_EV及APM任務流程圖

被試簽署知情同意書后填寫一般資料和臨床資料調查表，再進行語義條件下TPM任務（SE_TI）和感知條件下EPM任務（PE_EV）。為了消除前瞻范式之間的練習效應，并不馬上進行另外兩組PM測試，而是進行IQ測試，然后進行語義條件下EPM任務（SE_EV）和感知條件下TPM任務（PE_TI）。最后，APM任務在其他每節PM任務的結尾進行。

1.3 統計方法

參照既往研究［18-20］，本研究將兩種條件下（感知和語義）的平均正確率作為EPM、TPM和APM的指標。采用SPSS 17.0進行統計分析。一般人口學變量等計數資料采用描述性統計分析和χ2檢驗，智力水平、臨床量表評分和前瞻記憶任務的平均正確率等計量資料采用方差分析。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 被試人口學資料及臨床資料組間比較

三組被試的性別構成、婚姻情況、年齡、受教育年限和IQ差異均無統計意義（P均＞0.05）；強迫癥患者組BDI和STAI評分均高于患者家屬組和健康對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 三組被試人口學資料和臨床資料

2.2 組間前瞻記憶任務表現比較

方差分析結果顯示，前瞻記憶任務類型主效應顯著［F（2，144）=15.339，P＜0.01，η2=0.176］，被試組別主效應不顯著［F（2，72）=2.427，P=0.095］，被試組別和前瞻記憶任務類型的交互作用顯著［F（4，144）=6.089，P=0.001，η2=0.145］。

被試組別和前瞻記憶任務類型交互作用的簡單效應分析顯示，EPM中，三組被試的正確率差異有統計意義［F（2，72）=4.296，P=0.017，η2=0.107］；TPM中，三組被試的正確率差異有統計意義［F（2，72）=4.549，P=0.014，η2=0.112］；APM中，三組被試的正確率差異有統計意義［F（2，72）=3.635，P=0.031，η2=0.092］。進一步事后比較（Bonferroni）顯示，EPM中，患者組的正確率低于健康對照組（d=-0.140，P=0.044），未患病一級親屬組的正確率也低于健康對照組（d=-0.144，P=0.036）；TPM中，患者組正確率低于健康對照組（d=-0.164，P=0.011）；APM中，患者組正確率高于健康對照組（d=0.110，P=0.041）。見表2。

表2 三組被試前瞻記憶任務正確率

3 討 論

本研究結果顯示，在EPM和TPM任務中，強迫癥患者的正確率均低于健康對照組，這與既往大多數非臨床和臨床的研究結論一致。例如，Bhat等［9］的研究表明，強迫癥患者存在前瞻記憶缺損，且EPM和TPM均有缺損。較早的臨床研究未發現強迫癥患者的前瞻記憶缺損［21-23］，其共同點是均采用了單試次的研究設計，這可能導致結果的信度較低以及對前瞻記憶輕度缺損檢測的靈敏度不足。而最近的三項研究［9-11］及本研究均采用了多試次設計，結果顯示強迫癥患者存在前瞻記憶缺損。強迫癥患者在心理與生理兩個方面均存在缺損：首先，反應抑制功能、轉換功能和計劃功能存在缺損，且這些執行功能的缺損無法用運動遲緩或抑郁來解釋［24-25］；其次，眶額葉-皮質下組織回路（orbitofrontosubcortical circuitry，OFC）的灰質和白質的密度更小，且在該腦區的腦容量也更小，而OFC是被廣泛驗證的強迫癥患者受損的神經環路［16，26-27］。此外，動物研究表明，治療強迫癥的一線藥物——選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）作用于OFC，能下調該腦區的5-HT1D自受體［28］。前瞻記憶異常的患者存在與強迫癥患者相似的兩種缺損：一是延遲意圖的保持、提取和執行所涉及因素的缺損，如最可能導致前瞻記憶功能受損的個體的監控功能、轉換功能以及反應抑制功能等受損；二是前額區存在損傷［29］。此外，前瞻記憶缺損廣泛存在于其他疾病的患者，如精神分裂癥患者所有類型的前瞻記憶（EPM、TPM和APM）均存在缺損［30-31］。本研究中，強迫癥患者的EPM和TPM缺損，而APM未缺損，提示強迫癥患者的前瞻記憶功能也存在部分缺損。

本研究結果顯示，強迫癥患者未患病一級親屬也表現出EPM缺損，這與從認知和腦的層面提示患者親屬存在潛在前瞻記憶缺損的既往研究結果一致：①目前已經被普遍認可的強迫癥認知層面內表型包括反應抑制、認知靈活性、計劃、監控和工作記憶等執行功能［1］，根據前瞻記憶四階段模型［32］，意圖形成階段涉及計劃功能，意圖提取和執行階段則涉及監控、認知靈活性和反應抑制，而患者及家屬的上述認知功能在相應行為測驗和腦區激活模式中均表現出相似的異常，具體來說，Vaghi等［14］在倫敦塔測驗中發現，患者及其親屬的計劃功能均較差，Chamberlain等［33］采用內外維度注意轉換任務進行測查，發現患者及其家屬均表現出認知靈活性不足以及對先前刺激的抑制不足，因此，患者及其親屬相關功能缺損可能有助于解釋前瞻記憶受損的現象。②患者及其家屬前額-頂葉區域存在異常，這與實現前瞻記憶功能重要腦網絡之一的額頂網絡重合。一項包括343名強迫癥患者和318名健康被試的VBM研究元分析發現，患者前額-頂葉區的灰質密度小于健康對照組，包括緣上回、背外側前額葉皮質和眶額皮層［16］，而患者親屬的該區域也存在相似異常；Menzies等［15］研究表明，與健康對照組相比，患者及家屬右側額下區灰質減少，扣帶回和頂葉區域灰質增加，而在前瞻記憶過程中，背側腹側額頂網絡分別在前瞻記憶的意圖保持和意圖提取階段發揮重要作用［17］。因此，患者及其親屬的腦皮質異常也可能是前瞻記憶受損的重要原因。

本研究探究前瞻記憶作為強迫癥內表型的潛在可能，有助于加深對強迫癥發生發展過程的理解，并深入探索其遺傳基礎。本研究也存在一定的局限性：首先，本研究招募的強迫癥患者接受過SSRIs治療，無法排除藥物對前瞻記憶的影響，未來可招募首發未治療的患者，檢驗前瞻記憶作為強迫癥內表型的可靠性；其次，研究樣本量較小，前瞻記憶功能測量指標和內表型判斷標準較單一，今后的研究可擴大樣本量，從多個標準驗證內表型，進一步考察前瞻記憶與強迫癥表型及基因型的關系。