妊娠期不同時(shí)段凝血功能變化與產(chǎn)后異常出血的相關(guān)性研究

陳琳

（鄧州市中心醫(yī)院產(chǎn)科，河南 南陽(yáng) 474150）

產(chǎn)后異常出血是產(chǎn)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，病因復(fù)雜，多認(rèn)為與凝血功能異常、子宮收縮乏力等因素有關(guān)，而出血控制不佳可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦出血性休克，威脅其生命安全。據(jù)報(bào)道，產(chǎn)后異常出血發(fā)生率約占分娩總數(shù)的2%-3%[1]。目前，產(chǎn)后異常出血治療多根據(jù)病因予以對(duì)癥處理，如縮宮劑應(yīng)用、宮腔填塞、子宮切除等；其中子宮切除為最有效的止血手段，可有效控制出血，但部分孕產(chǎn)婦年齡尚輕，切除子宮將對(duì)患者的生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重影響[2-3]。因此，積極探討可能與產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血相關(guān)的指標(biāo)，對(duì)臨床擬定針對(duì)性干預(yù)方案、降低產(chǎn)后異常出血發(fā)生率積極意義。研究發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦妊娠期間體內(nèi)孕激素、雌激素水平升高，會(huì)影響肝臟分泌、代謝等功能，使血液處于生理性高凝狀態(tài)，此狀態(tài)雖利于分娩期間胎盤剝離，但也可能會(huì)增加其他產(chǎn)后并發(fā)癥發(fā)生概率[4]。相關(guān)研究表明，妊娠期凝血機(jī)制改變可能是誘發(fā)產(chǎn)后異常出血的重要原因[5]。結(jié)合上述研究推測(cè)，妊娠不同時(shí)段凝血功能變化與產(chǎn)后異常出血可能存在一定關(guān)系，但目前二者關(guān)系都尚未明確，且妊娠不同時(shí)段凝血功能變化趨勢(shì)尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。鑒于此，本研究主要探討妊娠期不同時(shí)段凝血功能變化情況，分析產(chǎn)婦凝血功能變化與產(chǎn)后異常出血的關(guān)系，旨在為未來(lái)早期預(yù)防、干預(yù)產(chǎn)后異常出血提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析，收集醫(yī)院2018年3月至2020年4月建卡、分娩的58例產(chǎn)后異常出血孕產(chǎn)婦資料，納為異常出血的觀察組，另收集同期分娩的57例無(wú)產(chǎn)后異常出血產(chǎn)婦資料，納為無(wú)異常出血的對(duì)照組。觀察組年齡22-35歲，平均28.51±1.85歲；分娩孕周39-42 w，平均40.51±0.23 w；分娩時(shí)體重64-79 kg，平均71.12±2.35 kg；初產(chǎn)婦36例，經(jīng)產(chǎn)婦22例。對(duì)照組年齡21-35歲，平均28.48±1.76歲；分娩孕周39-42 w，平均40.26±0.21 w；分娩時(shí)體重64-78 kg，平均71.10±2.12 kg；初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦22例。兩組上述一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），有可對(duì)比性。本項(xiàng)研究的實(shí)施符合醫(yī)院倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定，且產(chǎn)婦實(shí)驗(yàn)室檢查資料、病例資料等均完整。

納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉铮痪诒驹航ㄖ练置洌叶ㄆ跈z測(cè)凝血功能指標(biāo)；產(chǎn)后異常出血符合《產(chǎn)后出血預(yù)防與處理指南(2014)》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：陰道分娩產(chǎn)后24 h內(nèi)出血量＞500 mL，剖宮產(chǎn)產(chǎn)后24 h內(nèi)出血量＞1000 mL；既往分娩次數(shù)＜3次；知曉本研究，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往凝血功能異常；合并妊娠期相關(guān)疾病，如妊娠期高血壓、妊娠糖尿病等；合并其他產(chǎn)后并發(fā)癥，如胎盤早剝、羊水栓塞等；合并先天性心臟病、腎衰竭等重要臟器疾病；妊娠期服用止、凝血藥物。

1.2 方法

于妊娠期早期（妊娠第8 w）、妊娠中期（妊娠第22 w）、妊娠晚期（妊娠第32 w），分別采集孕產(chǎn)婦空腹肘部靜脈血2 mL，置于肝素抗凝管內(nèi)，采用低速離心機(jī)（長(zhǎng)沙維爾康湘鷹離心機(jī)有限公司，型號(hào)：DD6M）以4000 r?min-1轉(zhuǎn)速離心10 min，取血漿，采用全自動(dòng)血凝分析儀（北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司，型號(hào)：MDC3500）測(cè)定纖維蛋白原FIB、凝血酶時(shí)間TT、活化部分凝血酶時(shí)間APTT、凝血酶原時(shí)間PT水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件處理，計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以（±SD）表示，兩個(gè)時(shí)點(diǎn)數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，多時(shí)點(diǎn)數(shù)據(jù)采用重復(fù)度量檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；妊娠晚期FIB、APTT、PT對(duì)產(chǎn)后異常出血的影響分析采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)；繪制受試者工作曲線（Receiver operator characteristic，ROC），并計(jì)算曲線下面積（Area Under Curve，AUC），以檢驗(yàn)FIB、APTT、PT對(duì)產(chǎn)后異常出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC值＞0.9表示預(yù)測(cè)性能較高，0.70-0.90表示有一定預(yù)測(cè)性能，0.5-0.7表示預(yù)測(cè)性能較差。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 115例孕產(chǎn)婦妊娠不同時(shí)段凝血功能指標(biāo)比較

與妊娠早期相比，115例孕產(chǎn)婦FIB水平逐漸升高，APTT、PT水平逐漸降低（P＜0.05）；妊娠不同時(shí)段TT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 115例孕產(chǎn)婦妊娠不同時(shí)段凝血功能指標(biāo)比較（±SD）

表1 115例孕產(chǎn)婦妊娠不同時(shí)段凝血功能指標(biāo)比較（±SD）

注：與妊娠早期比較，aP＜0.05；與妊娠中期比較，bP＜0.05。

時(shí)點(diǎn) FIB（g·L-1） TT（s） APTT（s） PT（s） 妊娠早期 2.89±0.67 15.67±2.41 36.51±4.53 14.54±1.75 妊娠中期 3.24±0.58a 15.28±2.32 29.52±3.65a 12.49±1.46a 妊娠晚期 4.09±0.45ab 14.96±2.62 24.55±3.02ab 10.49±1.62ab

2.2 無(wú)異常出血的對(duì)照組、異常出血的觀察組妊娠不同時(shí)段凝血功能指標(biāo)比較

與妊娠早期相比，兩組FIB水平逐漸升高，APTT、PT水平逐漸降低，但異常出血的觀察組各時(shí)點(diǎn)FIB水平低于無(wú)異常出血組，APTT、PT水平均高于無(wú)異常出血的對(duì)照組（P＜0.05）；兩組妊娠不同時(shí)段TT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 妊娠晚期FIB、APTT、PT與產(chǎn)后異常出血的關(guān)系分析

將孕產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血情況作為因變量（1=異常出血，0=無(wú)異常出血），將妊娠晚期FIB、APTT、PT作為自變量，經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)IB降低、APTT升高、PT升高均與孕產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血有關(guān)，可能是產(chǎn)后異常出血的 風(fēng)險(xiǎn)因子（OR＞1，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 無(wú)異常出血的對(duì)照組、異常出血的觀察組妊娠不同時(shí)段凝血功能指標(biāo)比較（±SD）

表2 無(wú)異常出血的對(duì)照組、異常出血的觀察組妊娠不同時(shí)段凝血功能指標(biāo)比較（±SD）

時(shí)點(diǎn) 組別 例 FIB（g·L-1） TT（s） APTT（s） PT（s） 妊娠早期 對(duì)照組 57 3.11±0.65 15.62±2.42 33.25±3.15 13.22±1.68 觀察組 58 2.69±0.52 15.71±2.33 38.65±3.46 15.85±1.96 妊娠中期 對(duì)照組 57 3.65±0.59 15.31±2.31 25.65±3.34 11.95±1.52 觀察組 58 2.83±0.51 15.26±2.34 36.85±3.20 13.03±2.34 妊娠晚期 對(duì)照組 57 4.95±0.53 14.58±2.62 21.52±2.65 8.25±1.62 觀察組 58 3.25±0.46 15.33±2.63 31.63±2.96 12.07±1.74 F組間 P組間 3658.347 ＜0.001 0.610 0.437 287.722 ＜0.001 685.657 ＜0.001 F時(shí)點(diǎn) P時(shí)點(diǎn) 1023.776 ＜0.001 0.096 0.757 178.765 ＜0.001 70812.632 ＜0.001 F組間與時(shí)點(diǎn)交叉 P組間與時(shí)點(diǎn)交叉 7353.172 ＜0.001 0.488 0.486 97.906 ＜0.001 161118.610 ＜0.001

2.4 妊娠晚期FIB、APTT、PT對(duì)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)（見(jiàn)圖1），妊娠晚期FIB、APTT、PT 預(yù)測(cè)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的AUC分別為0.850、0.895、0.845，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。且在各指標(biāo)cut-off值3.285 g·L-1、23.805 s、8.653 s時(shí)，取特異度、靈敏度，相關(guān)參數(shù)見(jiàn)表4。

表3 妊娠晚期FIB、APTT、PT與產(chǎn)后異常出血關(guān)系的回歸分析結(jié)果

表4 妊娠晚期FIB、APTT、PT對(duì)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血的預(yù)測(cè)價(jià)值分析結(jié)果

3 討論

近年來(lái)，隨著產(chǎn)后異常出血治療方案的不斷完善，孕產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血死亡率已逐漸降低，但止血方案的應(yīng)用不僅會(huì)加重孕產(chǎn)婦家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，部分治療手段如子宮切除還可能會(huì)影響產(chǎn)婦生活質(zhì)量[7]。何婷研究表明孕產(chǎn)婦妊娠期凝血功能異常是引起產(chǎn)后出血的重要因素之一[8]，因此明確孕產(chǎn)婦妊娠期凝血功能指標(biāo)與產(chǎn)后出血的關(guān)系，對(duì)指導(dǎo)早期干預(yù)有積極意義。

妊娠作為女性特殊生理狀態(tài)，為適應(yīng)妊娠過(guò)程，機(jī)體在妊娠不同時(shí)段會(huì)通過(guò)各方面對(duì)凝血系統(tǒng)進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)節(jié)，以增強(qiáng)凝血、纖溶活性，為產(chǎn)后止血提供條件[9]。但妊娠期受感染、各類妊娠期疾病等影響，凝血功能可能會(huì)出現(xiàn)病理性改變，引發(fā)血栓栓塞疾病、凝血異常等合并癥[10]。FIB、TT、APTT、PT是臨床評(píng)估凝血功能常用四項(xiàng)指標(biāo)，其中FIB作為糖基化蛋白的一種，在凝血過(guò)程中具有重要作用，該蛋白經(jīng)凝血酶水解后形成纖維蛋白單體，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成[11-12]。

圖1 FIB、APTT、PT對(duì)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線圖

TT是凝血活化重要標(biāo)志物之一，可反映纖維蛋白原、抗凝物質(zhì)等含量，評(píng)估凝血-纖溶動(dòng)態(tài)平衡[13]。APTT與PT則可反映內(nèi)源性凝血與外源性凝血異常情況，二者水平降低多提示血液高凝[14]。本研究觀察了妊娠不同時(shí)段凝血功能變化，結(jié)果顯示，隨著妊娠期的延長(zhǎng)，孕產(chǎn)婦FIB水平逐漸升高，APTT、PT水平逐漸降低，但妊娠不同時(shí)段TT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果與史艷春研究結(jié)果一致[15]。分析原因在于，妊娠早期至晚期，孕產(chǎn)婦機(jī)體為維持胎盤功能、確保胎兒發(fā)育，凝血-纖溶系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)一定變化，從而為分娩后胎盤剝離止血、子宮內(nèi)膜修復(fù)等提供必要條件[16]。FIB水平逐漸升高，提示孕產(chǎn)婦機(jī)體血小板聚集能力增強(qiáng)，紅細(xì)胞含量升高；APTT、PT水平逐漸降低，提示凝血因子Ⅷ、Ⅸ等含量升高，從而可維持血液高凝狀態(tài)，增強(qiáng)分娩后止血功能[17-18]。而TT在妊娠不同時(shí)段無(wú)明顯變化原因可能與纖溶-凝血系統(tǒng)同時(shí)被激活，二者之間一直處于平衡狀態(tài)有關(guān)[19]。

有研究顯示，凝血功能指標(biāo)變化與產(chǎn)后出血存在一定關(guān)系，且可用于評(píng)估產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值[20]。基于此，本研究通過(guò)觀察異常出血、無(wú)異常出血各項(xiàng)凝血指標(biāo)水平發(fā)現(xiàn)，隨著妊娠期的延長(zhǎng)，兩組FIB水平逐漸升高，APTT、PT水平逐漸降低，但異常出血組各時(shí)點(diǎn)FIB水平低于無(wú)異常出血組，APTT、PT水平均高于無(wú)異常出血組，但組間妊娠不同時(shí)段TT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果類似。分析原因在于，通常情況下，為確保產(chǎn)后快速止血，孕產(chǎn)婦機(jī)體凝血系統(tǒng)會(huì)快速轉(zhuǎn)變，以確保血液高凝，而低凝血狀態(tài)的產(chǎn)婦因血液凝結(jié)速度較慢，繼而會(huì)增加產(chǎn)后異常出血風(fēng)險(xiǎn)[21]。因妊娠晚期FIB、APTT、PT較妊娠早期的變化差異最為顯著，故本研究通過(guò)分析妊娠晚期各指標(biāo)對(duì)產(chǎn)后異常出血的影響及預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，F(xiàn)IB降低、APTT升高、PT升高均與產(chǎn)后異常出血有關(guān)，均可能是孕產(chǎn)婦產(chǎn)后異常出血的風(fēng)險(xiǎn)因子；進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，當(dāng)妊娠晚期FIB、APTT、PT cut-off值分別取3.285 g·L-1、23.805 s、8.653 s時(shí)，可較好的預(yù)測(cè)產(chǎn)后異常出血風(fēng)險(xiǎn)，且隨著FIB水平的降低，APTT、PT水平的升高風(fēng)險(xiǎn)增加。這表明妊娠晚期凝血指標(biāo)對(duì)產(chǎn)后異常出血有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，若孕產(chǎn)婦在孕晚期FIB低表達(dá)、APTT與PT高表達(dá)，可考慮予以一定促凝血藥物干預(yù)，以改善患者凝血功能，減少產(chǎn)后異常出血發(fā)生。但本研究并未觀察纖溶指標(biāo)對(duì)產(chǎn)后異常出血的影響，如D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物等，未來(lái)可增加多種血液相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步研究，為產(chǎn)后異常出血預(yù)防提供有效參考。

綜上所述，隨著妊娠期延長(zhǎng)，產(chǎn)婦FIB水平逐漸升高，APTT、PT水平逐漸降低，各指標(biāo)變化的情況與產(chǎn)后異常出血有關(guān)，如妊娠晚期FIB仍低表達(dá)、APTT與PT仍過(guò)表達(dá)，可能提示產(chǎn)后異常出血高風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)可考慮通過(guò)檢測(cè)妊娠晚期FIB、APTT、PT水平，預(yù)測(cè)產(chǎn)后異常出血風(fēng)險(xiǎn)。