甲硝唑緩釋藥膜對(duì)牙周炎患者臨床效果、炎癥因子及MMPS的影響

趙晟華 孫柳

（新鄭市人民醫(yī)院口腔科，河南 新鄭451100）

牙周炎是因厭氧菌感染團(tuán)塊牙結(jié)石并長(zhǎng)期在牙齒與牙齦間附著等原因所引起的牙周支持組織的慢性炎癥，炎癥可致牙周組織及牙骨質(zhì)受累而造成牙槽骨吸收及牙周袋炎癥，在臨床上可表現(xiàn)為牙齦、牙周膜、牙槽骨及牙骨質(zhì)的慢性破壞性病損，該病已成為成年人牙缺失的主要原因。牙周炎在35歲以上人群中多發(fā)，世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示牙周病發(fā)病率高達(dá)75%而國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)更是高達(dá)90%以上[1-3]。牙周炎的治療常以在進(jìn)行齦上潔治、齦下刮治等潔治基礎(chǔ)上加以抑菌藥物治療為主。

甲硝唑?yàn)榕R床上常用于治療口腔厭氧菌感染的抗生素，甲硝唑的硝基在無(wú)氧環(huán)境中可被還原成氨基而具有抗厭氧菌的作用，該藥物經(jīng)口服可吸收80%以上，在1~2 h血清藥物濃度即可達(dá)峰。過(guò)去牙周炎患者主要采用口服甲硝唑治療為主，但口服為全身給藥，在口腔中藥物濃度較低，若加大給藥量則可增加全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，牙周緩控釋藥物逐步得到應(yīng)用，甲硝唑緩釋藥膜為近年推廣的甲硝唑緩釋控制劑，研究證實(shí)該藥物對(duì)牙周炎具有較高的安全性與有效性[5]，但關(guān)于其作用機(jī)制方面的研究較少。本研究旨在通過(guò)分析甲硝唑緩釋藥膜對(duì)牙周炎患者臨床效果、炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）的影響，以期為該藥物的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月至2020年1月在我院接受治療的牙周炎患者96例進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：牙齦周圍出現(xiàn)不同程度的出血、紅腫、糜爛等牙周炎癥狀；牙齦待探診深度≥5 mm；X線檢查結(jié)果顯示部分牙槽骨吸收，炎癥癥狀中度以上，單牙患病；患者神志清醒，智力正常，可配合進(jìn)行相關(guān)治療；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗生素治療者；合并心、肝、腎等重要臟器疾病者；對(duì)治療藥物過(guò)敏者；妊娠期及哺乳期婦女。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組，每組各48例。其中對(duì)照組男26例，女22例；年齡21~53歲，平均39.18±6.11歲；患牙位置：上頜25例，下頜23例；單根前牙29例，單根前磨牙19例。觀察組男28例，女20例；年齡20~55歲，平均39.05±6.28歲；患牙位置：上頜31例，下頜17例；單根前牙25例，單根前磨牙23例。兩組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

入組后患者均進(jìn)行徹底的齦上潔治、齦下刮治、根面平整、控制菌斑、清除軟垢、牙石等常規(guī)治療。在根面附著物潔治的同時(shí)搔刮牙周袋內(nèi)壁的炎癥肉芽組織，對(duì)于牙周袋較深者可行翻瓣刮治或牙齦切除，對(duì)于形成牙周膿腫者及時(shí)切開(kāi)引流。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加以甲硝唑片（濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021169，規(guī)格：0.2g·片-1）0.4 g，Tid，1 w為一療程。觀察組則根據(jù)牙周袋深度剪取合適大小的甲硝唑緩釋藥膜（山西蘭花七佛山制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H14022631）置牙周袋底部，每2天1次，兩組均在治療1 w后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

顯效：療程結(jié)束后患者疼痛、腫脹、出血等癥狀消失，牙周袋深度較治療前減少2 mm以上，牙齦指數(shù)較治療前下降1/2以上；有效：治療后癥狀一定程度減輕，牙周袋深度較治療前減少1 mm以上，牙齦指數(shù)較治療前下降不足1/2；無(wú)效：治療后癥狀未見(jiàn)改善甚至加重。

1.3.2 牙齦指數(shù)[7]

治療前后以鈍頭牙周探針對(duì)牙齦緣在近中、遠(yuǎn)中、頰側(cè)及舌側(cè)4個(gè)區(qū)域情況進(jìn)行判斷，根據(jù)檢查情況分別計(jì)算0~3分，0分：正常牙齦，1分：輕度炎癥：牙齦顏色輕微改變并輕度水腫，探診不出血；2分：中度炎癥：牙齦色紅，水腫發(fā)亮，探診出血；3分：重度炎癥：牙齦明顯充血、水腫、潰瘍，并有自動(dòng)出血的傾向。

1.3.3 牙周袋深度[8]

治療前后以鈍頭牙周探針在患牙舌側(cè)、頰側(cè)、近中、遠(yuǎn)中4個(gè)區(qū)域進(jìn)行探診，以最大值為牙周袋深度。

1.3.4 炎癥因子、MMPS

治療前后抽取患牙齦溝液2 mL，以1000 r?min-1轉(zhuǎn)速離心后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎癥因子（白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α））及MMPS（MMP-4，MMP-5及MMP-8）水平。

1.3.5 不良反應(yīng)

記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±SD）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率為93.75%，高于對(duì)照組的79.17%（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（例（%），n=48）

2.2 牙齦指數(shù)及牙周袋深度

治療后兩組患者牙齦指數(shù)及牙周袋深度均明顯下降，且觀察組下降幅度更大（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 炎癥因子

治療后兩組患者牙齦溝液IL-6、IL-8及TNF-α水平均明顯下降，且觀察組下降幅度更大 （P<0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者牙齦指數(shù)及牙周袋深度比較（±SD，n=48）

表2 兩組患者牙齦指數(shù)及牙周袋深度比較（±SD，n=48）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

組別 牙齦指數(shù) 牙周袋深度（mm） 治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照組 2.34±0.55 1.84±0.39* 5.18±0.63 3.98±0.61* 觀察組 2.31±0.49 1.52±0.27*# 5.22±0.59 2.96±0.52*#

表3 兩組患者炎癥因子比較（±SD，n=48）

表3 兩組患者炎癥因子比較（±SD，n=48）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

組別 IL-6（ng·L-1） IL-8（ng·L-1） TNF-α（ng·L-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照組 71.38±13.08 43.81±7.02* 12.96±3.02 8.31±1.92* 7.42±1.88 6.09±1.72* 觀察組 72.94±15.27 32.15±6.83*# 13.15±3.17 5.72±1.18*# 7.59±2.03 4.82±1.36*#

2.4 MMPS水平

治療后兩組患者牙齦溝液中MMP-4、MMP-5、MMP-8水平均明顯下降，觀察組下降幅度更大（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者M(jìn)MPS比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

對(duì)照組共出現(xiàn)3例（6.25%）不良反應(yīng)，其中丘疹1例，惡心2例；觀察組共出現(xiàn)2例（4.17%）不良反應(yīng)，皮疹1例，給藥部位不適1例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

隨著生活水平的提高，口腔衛(wèi)生越來(lái)越受到人們的關(guān)注，慢性牙周炎是常見(jiàn)的口腔局部感染性疾病，部分患者由于早期癥狀不明顯未得到及時(shí)治療[8-9]。若得不到及時(shí)有效的治療可對(duì)患者咀嚼功能造成影響并最終導(dǎo)致患牙脫落，從而對(duì)患者的正常飲食和發(fā)音造成嚴(yán)重的影響。慢性牙周炎的常見(jiàn)致病菌是革蘭氏陰性厭氧菌，其附著在牙齒表面，漱口水、刷牙等方法很難去除牙齒表面的這些微小菌群，從而形成了牙菌斑，長(zhǎng)時(shí)間在牙齒表面的礦化斑塊可能形成牙垢[10]。目前常用齦下刮治及根面平整等機(jī)械方法以清除牙周袋周圍的菌斑與牙石，但機(jī)械治療的方法僅適用于輕中度牙周炎的患者，對(duì)于重度患者在采用常規(guī)的機(jī)械治療后還需給予抗生素治療[11]。牙周炎患者主要以牙齦單胞菌、產(chǎn)黑色素菌、普氏菌等革蘭氏厭氧菌感染為主，甲硝唑?yàn)檠乐苎谆颊叱Ｓ玫目股亍Ｋ幚韺W(xué)研究證實(shí)其該藥物主要作用于革蘭氏陰性厭氧菌，可通過(guò)抑制DNA合成而阻斷細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抑菌作用[12]。

過(guò)去牙周炎的患者甲硝唑的給藥方式主要以口服為主，但口腔環(huán)境較為特殊，口服的方法難以將藥物有效送入牙周袋中，一定程度上降低了其藥物濃度而不能起到有效的抑菌作用[13]。本研究結(jié)果顯示：觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，且觀察組患者牙齦指數(shù)及牙周袋深度下降幅度顯著大于對(duì)照組。甲硝唑緩釋藥膜提供了一種新型的給藥方法，即將藥物放置于藥膜內(nèi)使其在患處緩慢釋放；這樣不僅可有效提高局部的藥物濃度，還可控制藥物的釋放速度減少給藥次數(shù)，提高治療效率。本研究在給藥前先通過(guò)機(jī)械方法對(duì)齦上、齦下的牙石進(jìn)行清除，可有利于牙周組織的形成及牙周袋藥物的治療，有利于藥物深入牙周袋內(nèi)部緩慢釋放而提高局部藥物濃度[14-15]。

研究顯示致病菌感染可致牙周局部炎癥因子水平升高，進(jìn)而對(duì)牙周組織造成損傷，因此牙周炎的治療中緩解炎癥反應(yīng)是關(guān)鍵。IL-6、IL-8及TNF-α為臨床常用的炎癥指標(biāo)，本研究選擇檢測(cè)牙齦溝液中的IL-6、IL-8及TNF-α水平以判斷患者局部的炎癥反應(yīng)[16]。MMPS是一種可降解細(xì)胞外基質(zhì)、依賴金屬鋅離子的蛋白水解酶，在炎癥的發(fā)生、發(fā)展、血管形成、纖維化等生理、病理活動(dòng)中均發(fā)揮著重要的作用。MMP-4可起到加速膠原降解的作用而降解牙周組織中的結(jié)締組織，MMP-5、MMP-8除可降解牙周結(jié)締組織外，還可對(duì)牙槽骨產(chǎn)生破壞而影響牙支持組；因此本研究選擇檢測(cè)牙齦溝液中MMP-4、MMP-5、MMP-8以評(píng)價(jià)牙周炎活動(dòng)情況[17-18]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者牙齦溝液IL-6、IL-8、TNF-α及MMPS水平均明顯下降，且觀察組下降幅度更大。甲硝唑的藥物機(jī)制是通過(guò)其硝基被厭氧菌還原而產(chǎn)生細(xì)胞毒性物質(zhì)而達(dá)到抑菌作用，緩釋藥膜可將藥物直接送至牙周袋內(nèi)部，直接在病變組織作用而提高藥物濃度，使患牙周圍建立長(zhǎng)期穩(wěn)定的藥物環(huán)境而增強(qiáng)抑菌作用，減少細(xì)菌毒素的釋放而緩解局部炎癥反應(yīng)[19]。牙齦卟啉菌、福賽坦氏菌等牙周病原菌均可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞的MMPS分泌增加，甲硝唑緩釋藥膜局部藥物濃度更高，抑菌作用更強(qiáng)而使患者M(jìn)MPS下降更明顯[20]。不良反應(yīng)方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示甲硝唑局部給藥具有較高的安全性，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予甲硝唑緩釋藥膜較甲硝唑片口服可有效而安全的提高牙周炎患者臨床療效，降低牙齦指數(shù)、減小牙周袋深度，其作用機(jī)制可能與緩解炎癥反應(yīng)及降低MMPS有關(guān)。