喹硫平對(duì)躁郁癥患者甲狀腺功能的影響及與預(yù)后的相關(guān)性分析

孫煥煥

（焦作市第四人民醫(yī)院 河南 焦作 454000）

躁郁癥（Bipolar disorder，BD）是以情緒狀態(tài)反復(fù)波動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)精神疾病[1]，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn)。近年對(duì)于該病的病因?qū)W研究報(bào)道不一，普遍認(rèn)為BD可增加患者發(fā)生甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，而甲狀腺功能紊亂也可能是導(dǎo)致BD發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2-3]。甲狀腺功能障礙主要包括先天性、自身免疫性或醫(yī)源性，藥物治療所致甲狀腺功能紊亂較為多見(jiàn)，可作用于甲狀腺合成、分泌、代謝以及吸收等各個(gè)環(huán)節(jié)。因此無(wú)論甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)，均可能導(dǎo)致情緒波動(dòng)或焦慮的發(fā)生。然而并非所有的研究都認(rèn)可上述觀點(diǎn)，因此甲狀腺功能與BD之間的關(guān)聯(lián)依然有待理清[4]。

喹硫平是第二代抗精神病藥物，也是治療BD的常用藥物，通常用于BD的抑郁急性發(fā)作期處理。既往對(duì)于喹硫平治療過(guò)程中甲狀腺功能變化的系統(tǒng)研究較少，其中對(duì)于喹硫平對(duì)TSH水平的影響也存在矛盾，因此喹硫平是否誘導(dǎo)甲狀腺功能障礙的發(fā)生及相關(guān)機(jī)制并不明確。鑒于此，本研究通過(guò)對(duì)首次接受喹硫平治療的BD患者進(jìn)行隨訪觀察，對(duì)比治療前后TT4、TT3、FT3、FT4以及TSH等甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平的改變，并分析其是否影響B(tài)D疾病發(fā)展，旨在為探討B(tài)D與甲狀腺功能改變的關(guān)系提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2017年5月至2018年3月我院收治的43例躁郁癥患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中BD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；首次確診，既往無(wú)精神疾病史者；治療和隨訪時(shí)間≥3個(gè)月；對(duì)本次研究知情，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他疾病，如高血壓、糖尿病、心臟病等；既往有甲狀腺功能疾病史或其他免疫疾病者；治療期間接受其他藥物治療者。

1.2 方法

所有患者均接受喹硫平（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，100 mg/200 mg，生產(chǎn)批號(hào)：B2011066）單藥治療，根據(jù)病人的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量控制在每日300～500 mg。患者分別于治療前、治療1個(gè)月和治療3個(gè)月時(shí)抽取空腹靜脈血，抽血后2小時(shí)內(nèi)測(cè)定游離三碘甲狀腺素（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕偎兀═T3）水平。同日采用BRMS量表對(duì)患者癥狀程度進(jìn)行評(píng)估，分值越低提示癥狀越輕，治療效果越佳。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將所得數(shù)據(jù)錄入SPSS24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。甲狀腺功能指標(biāo)水平及BRMS評(píng)分均為計(jì)量資料，以（±SD）表示，采用單因素ANOVA和LSD-t進(jìn)行比較，對(duì)甲狀腺功能指標(biāo)水平與BRMS評(píng)分的關(guān)系進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后甲狀腺功能指標(biāo)及BRMS評(píng)分

治療3個(gè)月后患者血TT4、TT3、FT4、FT3以及BRMS評(píng)分均明顯低于治療前，其中TT4、BRMS評(píng)分在治療1個(gè)月后已較治療前明顯降低（P＜0.05），見(jiàn)表1和圖1-6。

表1 治療前后甲狀腺功能指標(biāo)及BRMS評(píng)分變化（±SD，n=43）

表1 治療前后甲狀腺功能指標(biāo)及BRMS評(píng)分變化（±SD，n=43）

注：與治療前相比，*P<0.05。

TT4(nmol·L-1) TT3(nmol·L-1) TSH(mU·L-1) FT4(pmol·L-1) FT3(pmol·L-1) BRMS(分) 治療前 102.49±14.90 1.74±0.32 2.15±0.60 16.92±3.78 5.27±0.66 28.01±5.61 治療1個(gè)月 89.84±16.27* 1.74±0.34 2.28±0.35 15.78±3.06 5.06±0.65 12.18±2.21* 治療3個(gè)月 87.43±12.08* 1.67±0.33* 2.13±0.45 15.96±3.67* 5.04±0.64* 5.32±1.80*

圖1 治療前后TT4水平變化

圖2 治療前后TT3水平變化

圖3 治療前后TSH水平變化

圖4 治療前后FT4水平變化

圖5 治療前后FT3水平變化

圖6 治療前后BRMS評(píng)分變化

2.2 血甲狀腺功能指標(biāo)與BRMS評(píng)分的相關(guān)性

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示，血TT4、TT3、TSH、FT4、FT3 水平與BRMS評(píng)分均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 血甲狀腺功能指標(biāo)與BRMS評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

本次研究以短期的1個(gè)月和3個(gè)月為節(jié)點(diǎn)對(duì)治療效果和甲狀腺功能水平進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，短期的喹硫平單藥治療對(duì)甲狀腺功能水平有一定的影響，主要表現(xiàn)為血TT4、TT3、FT4以及FT3水平的降低，提示喹硫平單藥治療后可能出現(xiàn)患者甲狀腺功能減退，國(guó)外的一些研究中有相似的報(bào)道[6-8]。

精神疾病相關(guān)研究中也有不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物的使用可引起FT4水平的降低，包括喹硫平[9-10]。有研究認(rèn)為，喹硫平對(duì)甲狀腺的影響主要來(lái)自于對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用，在下丘腦-垂體-甲狀腺軸與血清素的β-腎上腺素受體之間發(fā)現(xiàn)了具有調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)調(diào)節(jié)聯(lián)系部分[11-12]。而喹硫平可通過(guò)阻斷多巴胺受體加強(qiáng)對(duì)垂體的抑制作用，從而減少甲狀腺激素釋放激素的分泌，這可能是TT3、TT4水平降低的重要原因[13-14]。而當(dāng)下丘腦-垂體-甲狀腺軸受到抑制后，其情緒調(diào)節(jié)功能下降，因而被認(rèn)為是影響B(tài)D預(yù)后的重要原因。因此有研究提出喹硫平與左旋甲狀腺素聯(lián)合治療方案，通過(guò)改善喹硫平對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的抑制作用來(lái)提高治療效果。進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)，患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)明顯提高，治療效果明顯高于喹硫平單藥治療[15]。這就提示，甲狀腺功能水平的減退可能對(duì)患者的預(yù)后造成一定的影響。

然而本次研究的BRMS評(píng)分結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受喹硫平單藥治療的患者的BRMS評(píng)分與血TT4、TT3、FT4、FT3等甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平并無(wú)顯著的相關(guān)性，這與上述研究結(jié)果存在一定的差異。究其原因，首先，鑒于既往治療藥物和病程是影響躁郁癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[16]，一些抗精神病藥物可改變葡萄糖醛酸糖基轉(zhuǎn)移酶在甲狀腺技術(shù)葡萄糖醛酸化中的作用[10]，而病程較長(zhǎng)的精神病患者在接受不同藥物治療時(shí)可能無(wú)法避免藥物對(duì)甲狀腺激素水平的影響，因此不同病程病例的選擇可能出現(xiàn)不同結(jié)果。本研究選取首發(fā)BD患者為對(duì)象，患者無(wú)既往抗精神病藥物治療史，因此可排除這類(lèi)藥物治療對(duì)治療結(jié)果的潛在干擾。其次，《2018加拿大心境障礙與焦慮障礙治療協(xié)作組/國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)指南:雙相障礙的管理》[17]中的相關(guān)指導(dǎo)意見(jiàn)提到，在一線單藥治療患者中有約50%的患者在治療3～4周后癥狀可得到顯著改善，在治療12周后大部分患者則進(jìn)入維持期，其治療方案和藥物劑量則需根據(jù)病情表現(xiàn)進(jìn)行調(diào)整。因此我們選擇以較短期的1個(gè)月和3個(gè)月治療時(shí)間為節(jié)點(diǎn)觀察喹硫平單藥在躁郁癥患者甲狀腺功能中的作用，并未涉及長(zhǎng)期影響。其維持期治療過(guò)程中甲狀腺功能減退是否存在急性改變或可逆性改變，是否與藥物累積劑量有關(guān)尚無(wú)法判斷。

因此本研究存在以下幾點(diǎn)局限性：①首發(fā)首診和具有較好治療依從性的BD患者較少，很難實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期門(mén)診隨訪獲取臨床資料，這對(duì)樣本量和研究周期有直接的影響；②BD患者中存在以躁狂為主癥或以抑郁為主癥的偏向性特點(diǎn)，是否存在甲狀腺功能改變上的差異性以及對(duì)喹硫平藥物反應(yīng)的不同也需進(jìn)一步研究探討。

總之，本研究初步認(rèn)為，喹硫平單藥治療可使躁郁癥患者甲狀腺功能水平產(chǎn)生一定的波動(dòng)，但短期內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)對(duì)患者的預(yù)后有直接的影響。