rt-PA 靜脈溶栓聯合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性研究

張世軍 史麗 鐘建斌 沈慶煜 鐘健強 余亮 馮剛 鐘思敏

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是最常見的卒中類型,占我國腦卒中的69.6%～70.8%［1,2］,具有高發病率、高復發率、高致殘率、高病死率的四高特點,是造成人類死亡和致殘的重要原因。AIS 的治療就是搶救缺血半暗帶,AIS 發生后血流若馬上恢復,功能可恢復正常；若缺血加重,細胞進入膜衰竭,成為梗死擴大部分。恢復急性梗死區域血流比較有效的措施為rt-PA 靜脈溶栓,因此rt-PA 靜脈溶栓被國內外腦血管病權威指南一致推薦［3,4］。既往的一些大型隨機對照研究也充分證明了rt-PA 的有效性及安全性［5,6］。但是無論是美國國立神經病學與卒中研究院(NINDS)研究,還是歐洲協作組急性腦卒中研究-3(ECASS-3)研究,90 d 的mRS 評分為0～2 分的比率最高,為51%,即至少還有一半患者未能從靜脈溶栓中獲益。丁苯酞具有保護線粒體和改善微循環的獨特作用,有較強的抗腦缺血作用,可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節［7,8］。因此,作者設想丁苯酞聯合rt-PA 靜脈溶栓治療AIS 能進一步改善其預后并明確其安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017 年1 月～2019 年7 月在廣州市增城區人民醫院神經內科住院的AIS 患者130 例作為研究對象,按1∶1 的比例隨機分為觀察組和對照組,每組65 例。①納入標準：年齡18～80 歲；臨床符合世界衛生組織(WHO)制訂的AIS 診斷標準,并經頭顱CT 或磁共振成像(MRI)排除顱內出血；4 分≤NIHSS評分≤20 分；明確發病時間,起病4.5 h 內接受rt-PA靜脈溶栓；本研究經醫院倫理委員會批準,研究開始前,患者本人或其法定代理人已簽署知情同意書。②排除標準：準備溶栓時血壓未降至180/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下者；對芹菜或丁苯酞藥物過敏者；患有肌肉疾病、嚴重肝腎功能不全或心肺疾病、惡性腫瘤、嚴重影響藥物吸收的胃腸疾病；妊娠期或哺乳期,或近3 個月內有計劃妊娠的婦女；無法口服藥物,又不能上鼻飼管者；符合美國2014 年AIS 靜脈rt-PA 溶栓禁忌證；研究者認為存在其他任何不適合入選情況者。

1.2治療方法 兩組均給予基礎治療：按照我國腦血管病指南實施標準化干預,由臨床醫師決定,標準治療包括由主管醫師根據病情決定的抗高血壓、糖尿病、腦水腫、鈣拮抗劑、自由基清除基、康復治療、抗生素、營養支持等治療。所有合并用藥必須詳細記錄在臨床觀察表(CRF)中。觀察組給予丁苯酞聯合rt-PA 靜脈溶栓治療：rt-PA 劑量為0.9 mg/kg,最大劑量為90 mg,其中劑量的10%在1 min 內靜脈推注完,其余劑量進行連續靜脈滴注,1 h 內滴完；同時馬上給予丁苯酞治療,第1～7 天給予丁苯酞注射液25 mg/次、2 次/d,第8～90 天給予丁苯酞軟膠囊2 粒/次、3 次/d。余治療按照我國腦血管病二級預防指南標準使用其他藥物。對照組給予rt-PA 靜脈溶栓治療：rt-PA 靜脈溶栓方法同觀察組,結束后不給予丁苯酞治療,余按照我國腦血管病二級預防指南標準使用藥物。

1.3觀察指標 比較兩組基本資料(年齡、男性占比、NIHSS 評分及高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史),治療前后NIHSS 評分與mRs 評分,不良事件(顱內出血、死亡、肝功能損害、腎功能損害)發生情況,3 個月后良好結局比例。用藥前及用藥后第7 天抽血查血常規、肝功能、腎功能、心肌酶譜。治療前完善頭顱CT/MR,治療后24 h 按常規給予頭顱CT 了解有無溶栓后繼發出血；另外溶栓后第7 天再次復查頭顱CT 血管造影(CTA)/磁共振血管成像(MRA)了解顱內血管情況及有無顱內繼發性出血。評估患者治療前、治療后7 d 和治療后3 個月的NIHSS 及mRs 評分。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；偏態分布的計量資料以中位數(第25 百分位數,第75 百分位數)［M(P25,P75)］表示,組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

130 例患者中有11 例(觀察組5 例,對照組6 例)因中途退出或脫落等各種原因未能完成,最終納入統計的為119 例患者,其中觀察組60 例,對照組59 例。兩組年齡、男性占比、NIHSS 評分及高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史占比比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。治療前、治療后7 d 和治療后3 個月,兩組患者的NIHSS 評分與mRs 評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。兩組患者顱內出血、死亡、肝功能損害、腎功能損害發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。觀察組患者3 個月后良好結局比例為61.67%(37/60),高于對照組的40.68%(24/59),差異具有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組3 個月后良好結局比例比較

表1 兩組基本資料比較［M(P25,P75),n(%)］

表2 兩組治療前后NIHSS 評分與mRs 評分比較()

表2 兩組治療前后NIHSS 評分與mRs 評分比較()

注：同一時間點組間比較,P>0.05

表3 兩組不良事件發生情況比較［n(%)］

3 討論

阿替普酶靜脈溶栓是被循證醫學證實的急性期腦梗死的有效治療方式,但是經過20 余年的研究證實,發病后3.0～4.5 h 給予阿替普酶靜脈溶栓治療的總體獲益為12%～25%,大血管為13%～18%［9］,提示單純阿替普酶靜脈溶栓治療后仍有大部分患者的血管不能再通或者有效再通,所以該類患者不能夠獲益。也說明AIS治療除及時開通血管,恢復缺血灌注帶來的神經細胞損傷,還需進行其他方面的綜合治療,比如細胞保護、缺血再灌注損傷及炎癥反應等。從結果可知,觀察組患者3 個月后良好結局比例為61.67%(37/60),高于對照組的40.68%(24/59),差異具有統計學意義(P<0.05)；說明阿替普酶聯合丁苯酞治療AIS 患者較單純靜脈溶栓效果好,理論上是由于丁苯酞具有保護線粒體和改善微循環的獨特作用,有較強的抗腦缺血作用,可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節［10,11］。因此,阿替普酶靜脈溶栓后加用丁苯酞治療可以有效改善側支循環,為缺血組織增加有效灌注量；且能保護再通后缺血再灌注損傷腦細胞,增加缺血耐受性及抑制細胞凋亡,從而達到增強療效作用［12,13］。阿替普酶最常見副作用是出血,且丁苯酞注射液為改善循環藥物,直接聯用是否會增加出血風險,本研究結果中,兩組患者顱內出血、死亡、肝功能損害、腎功能損害發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。提示其出血風險不會增加,且不增加肝腎功能損傷情況。丁苯酞聯合阿替普酶溶栓治療AIS 可增強療效且安全性好。

綜上所述,阿替普酶靜脈溶栓后加用丁苯酞治療AIS 可通過改善側支循環,為缺血組織增加有效灌注量；保護再通后缺血再灌注損傷腦細胞,增加缺血耐受性及抑制細胞凋亡,從而起到增強療效作用,且安全性高,但本研究的樣本量較少,未能做到完全隨機,脫落較多,需進一步增大樣本量進行隨機對照試驗。