青光眼視網膜血流密度與視野缺損程度的相關分析

王情，林鴻，姚貽華，朱益華

(1.福建醫科大學附屬泉州第一醫院眼科，福建 泉州 362000；2.福建醫科大學附屬第一醫院眼科，福州 350000)

青光眼是全球最主要的不可逆性致盲眼病。在我國青光眼患者中，原發性閉角型青光眼占很大比例。Pollack等[1-2]認為大多數原發性慢性閉角型青光眼(chronic primary angle-closure glaucoma，CPACG)患者早期無癥狀，常常至視功能損失嚴重時才就診，錯失了挽救視功能的最佳時機。因此CPACG患者的早期發現、早期干預和隨訪觀察對控制病情進展具有重要意義。視野檢測是青光眼診斷和評估的重要量化指標[3]。但視野計檢查的主觀性較強，受學習曲線影響，在臨床應用中，受患者文化程度、固視能力、反應能力、視力、全身情況(是否能保持較長時間座位)等眾多因素影響[4]。此外，青光眼患者在出現視野缺損前，已發生組織結構上的改變，部分患者在就診時已出現明顯的視神經損傷[5]。因此，如何更早地發現青光眼視神經損傷具有重要的臨床意義。有學者提出，血流密度(vessel density，VD)的改變先于眼底視神經及視功能的改變[6]。光學相干斷層血管成像技術(optical coherence tomography angiography，OCTA)能夠有效分析和評估眼底血流情況，本文將探討CPACG患者的視網膜VD與視野缺損程度的相關性，意在探究OCTA能否為CPACG患者的早期診斷及隨訪觀察中提供重要的參考依據。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究為符合赫爾辛基宣言原則的橫斷面臨床病例對照研究。收集2017年6月至2019年2月就診于福建醫科大學附屬第一醫院眼科的確診CPACG且行青光眼小梁切除術后眼壓控制于正常范圍內的患者89例112眼為試驗組，參照The Hodapp Classfication標準[7-8]，依據視野缺損特征和平均缺損(mean deviation，MD)值將視野結果可信的患者分為輕度視野缺損組(MD＜-6 dB)32例42眼、中度視野缺損組(-6 dB≤MD≤-12 dB)27例31眼、重度視野缺損組(MD＞-12 dB)30例39眼，與之相匹配的健康志愿者52例88眼為正常對照組。此次研究中CPACG確診標準：由3位青光眼組專家在靜態房角鏡下檢查發現180°或更大范圍虹膜小梁網接觸，并伴有眼壓升高和青光眼性視神經改變。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查

所有受檢者詢問病史、行全面的眼科檢查，包括視力檢查、裂隙燈活組織顯微鏡檢查、眼底照相檢查等。排除屈光間質明顯渾濁、矯正視力＜0.5、高度近視、高度遠視或散光、有其他眼底病變的病例。

1.2.2 視野

HUMPHREY視野計(德國Carl Zeis公司)檢查視野。采用30-2標準程序，III號光標。全部試驗組對象視野結果滿足以下條件：1)青光眼Hemifield測試在正常范圍外；2)固定損失率＜20%、假陽性率＜15%；3)至少2次連續可靠測試證實的模式標準偏差(pattern standard deviation，PSD)與青光眼乳頭神經纖維層丟失一致。

1.2.3 視乳頭及視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)

Cirrus HD-OCT5000型(德國Carl Zeis公司)檢查視乳頭及其周圍RNFL形態及測量RNFL厚度。

1.2.4 OCTA 檢查

1)設備：Optovue公司的Avanti RT Vue XR O CT進行眼底黃斑區和視盤的定量檢測。2)掃描模式：在OCTA檢查模式中，選擇黃斑區血管高清成像6 mm×6 mm模式(納入范圍：以中心凹為中心，邊長為6 mm×6 mm的正方形)及視乳頭4.5 mm×4.5 mm模式[9](納入范圍：以視乳頭為中心，邊長為4.5 mm×4.5 mm的正方形)，自動追蹤掃描模式完成橫向及縱向掃描(OCTA信號強度≤6予以排除)。

1.3 統計學處理

所有數據使用SPSS24.0統計學軟件分析。樣本資料經正態性檢驗，推斷總體不服從正態分布(P＜0.05)，以中位數(1/4位數，3/4位數)表示，用KrusKal-WallissH進行多個獨立樣本比較、用Friedman M檢驗進行多個相關樣本比較、用q檢驗進行相關樣本間兩兩比較，采用卡方檢驗進行性別的統計分析。受試者工作曲線(rece i ver operating characteristic，ROC)及曲線下面積(area under the curve，AUC)用以反映OCTA的各項參數鑒別CPACG的能力，相關性采用Spearman等級相關系數、多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料的比較

正常組與輕度組、中度組、重度組間，年齡、性別、眼壓、眼軸、信號強度差異均無統計學意義(P＞0.05，表1)。

2.2 視盤旁及黃斑參數

與正常組相比，輕度組的黃斑淺層及視盤旁的VD、視盤旁神經纖維層厚度下降，隨視野缺損程度加重，黃斑淺層及視盤旁的VD、視盤旁神經纖維層厚度逐漸下降(不同組間兩兩對比，均P＜0.05)。部分數據檢測結果見表2，可見不同視野缺損組間黃斑淺層及視盤旁VD差異具有統計學意義(P＜0.05)。黃斑深層VD在不同組間差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 黃斑淺層血流及視盤旁VD 與CPACG 患者視野損害的相關性

黃斑淺層VD與MD值呈線性負相關(r=-0.735，P＜0.05)，視盤旁VD與MD值呈線性負相關(r=-0.728，P＜0.05)，RNFL厚度與MD值呈線性負相關(r=-0.653，P＜0.05)。

2.4 黃斑及視盤旁VD 對CPACG 的診斷效能

將視野MD值、黃斑淺層VD、深層VD、視盤旁VD、RNFL厚度繪制成對CPACG診斷效能的ROC曲線(圖1)。對比診斷效能可知，黃斑總淺層VD的診斷效能(AUC為0.874)僅次于青光眼診斷MD值(AUC為0.982)，視盤旁VD的診斷效能緊隨黃斑總淺層VD之后(AUC為0.813)。

圖1 各參數的ROC曲線Figure 1 ROC curve of each parameter

2.5 黃斑淺層總血流與MD 值的線性關系

選取對CPACG診斷效能最高、與MD值相關性強的黃斑淺層總VD值(即實驗組112眼)，綜合考慮年齡、眼軸、視力等因素使用多元線性回歸分析獲得方程：Y=0.639X1+0.009X2+16.896X3+0.293X4-56.938(Y為MD值、X1為黃斑淺層總血流、X2為年齡、X3為視力值、X4眼軸長度；圖2)。由此可見，在控制年齡、視力、眼軸長度等變量情況下，黃斑區淺層總血流每下降1%，MD值將增加-0.639 dB。

圖2 黃斑淺層總血流與MD值總擬合線Figure 2 The total fitting line of the total superficial macular blood flow and MD value

3 討論

OCTA是一種全新的成像方式，可以快速、無創、高分辨率地對視網膜和脈絡膜的微血管進行三維成像和定量分析。OCTA在血流的檢測上采用分光譜振幅去相關成像技術，運用量化變異值的數學函數，大幅減少了運動帶來的偽影影響，同時比頻域OCT具有更好的穿透性，在微血管的層面上提供了更為客觀的數據。

中心視野反映的是黃斑區的組織結構和功能[10-11]，在輕度視野損傷組中，已發現了黃斑區VD的降低，這一結果可作為CPACG患者的早期診斷的輔助參數。隨視野損傷程度加重，黃斑區VD降低，可作為CPACG患者隨訪的評估參數。本研究發現黃斑區淺層總VD對CPACG的診斷效能較其他參數高。雖然此發現與Richter等[12]認為的視盤旁毛細血管灌注參數優于黃斑灌注參數不同，但與Shin等[13]的觀點比較一致。我們發現黃斑深層VD與視野缺損程度無明顯相關性，此結果與Akil等[14]的研究結果比較接近。Takusagaw等[15]亦認為在青光眼患者中淺表的視網膜血管可以觀察到局灶性毛細血管脫落，但中間毛細血管叢和深層毛細血管叢無此現象。因此認為OCTA的黃斑區淺層總VD可以有效評估CPACG患者眼底血流改變，在一定程度上可以反映其病變的程度。

既往研究[16-19]表明：青光眼患者的視盤旁毛細血管區血管損失，并且視盤旁VD與視野缺損程度成負相關，例如PACG和POAG患者的視盤旁VD顯著降低。OCTA的視盤旁VD對于PACG患者的診斷能力較強，尤其是顳側扇區的VD[20]。本研究發現OCTA的視盤旁VD與MD值相關性最強，并且視盤旁顳側及下方VD較鼻側及上方靈敏。輕度視野缺損的患者中，可檢測到顳側及下方血流降低，而鼻側及上方的視盤旁VD降低在視野中度缺損患者中才檢測到。我們認為視盤旁VD對CPACG的診斷效能較高，其中在OCTA的4個視盤血流分區中，顳側區的VD對CPACG的診斷效能最高[20]。

黃斑VD和視盤旁VD在青光眼患者的診斷和評估隨訪中，何者更優？目前暫無定論。有學者認為在晚期青光眼中，特別是MD＜-14 dB時，黃斑VD對于監測進展更有用[21]。有些學者則提出在早期開角型青光眼中，黃斑全象VD的診斷效能與視盤旁VD相當[22]。對CPACG診斷，本次研究認為黃斑淺層總血流的診斷效能較視盤旁VD高。

本研究也存在一定的局限性：1)通過使用MD值定義青光眼視野缺損程度，其對于視野缺損的評估準確性不如PSD。但由于PSD對于視野缺損的程度的分期尚未有統一的國際標準，故本研究未使用PSD作為參考指標。并且本研究對于視野缺損程度的分組未排除輕度屈光等因素對視野缺損評估的影響。2)由于本研究的橫斷面設計，只能識別可檢測的微血管衰減，并且無法通過RNFL、黃斑視網膜厚度和黃斑VD之間建立有效的因果關系，缺乏對CPACG患者遠期的評估。

綜上所述，本研究發現黃斑區淺層總VD和視盤旁VD可作為CPACG患者的早期診斷、定量評估、科學隨訪的輔助參數。在控制年齡、眼壓及視力情況下，可利用以上兩個指標有效評估視功能損失程度。