展望未來，我國青光眼防治亮點有哪些？

陳君毅，孫興懷

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科，上海 200031)

自1979 年全國青光眼協作組成立以來，我國青光眼學術發展已經整整經歷了40余個年頭。在這幾十年里，我國在青光眼致病機制、早期篩查、藥物治療、手術創新等多方面都獲得了長足進步，并在國際上發出了中國聲音。當前，世界處于百年未有之大變局，中國處于近代以來最好的發展時期，兩者同步交織、相互激蕩。在今后的5～10年中，我國青光眼防治領域將產生很多更為令人矚目的成就。那么在哪些方面我們正在或即將取得進步呢？

1 人工智能、大數據、云平臺和醫學分析

大數據將豐富甚或從根本上改變人類探索未知世界的方式、思維方法與人的行為方式。醫學大數據的應用目前主要有兩方面：第一個是發現新知識、認識新規律；第二個是促進精準適度醫療，提升醫療價值。人工智能(artificial intelligence，AI)的應用需要大數據提供完善的數據庫。信息技術的發展讓搜集“大數據”成為可能，機器訓練有了足夠多的樣本。大數據與AI相結合，可以從龐大的數據庫中尋找出有用的信息，產生新的知識和新的應用方式。在建立“大數據”并進行A I 分析時，應注重原始數據的收集、采集、分析和整理的客觀性、規范性、準確性和可溯源性。

1.1 篩查早診

青光眼是世界第二大致盲眼病，由于其不可逆性，盡早發現、精準診斷及合理治療是保障患者視覺生活質量的最重要方法。但青光眼在早期很難診斷，并且由于在普通人群中的患病率較低(我國的原發性青光眼患病率為0.4%～1.7%[1])，篩查的性能/價格比很低，因此目前并不建議進行普通人群篩查[2]。AI恰恰是這個問題的良好解決方法。目前AI在眼科的應用有美國愛荷華州IDx科技公司研制出一種經美國食品藥品監督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批準的機器學習算法，可以基于眼底照片篩查糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)。不過，目前尚沒有可以用于青光眼的全自動AI系統。在DR的應用方面，視網膜上的出血、滲出等病變較容易標記并加上標簽。但對于青光眼，沒有這樣的硬性特征，這意味著存在很多分歧，使得目前不可能僅憑單一生物學指標就對青光眼進行診斷。目前AI在青光眼方面的應用包括：眼底照片青光眼性視盤改變[3]、OCT神經纖維層改變[4]以及視野缺損[5]等的計算機深度學習和智能判斷。在此方面我國科學家也做出了突出貢獻[6-11]。近日，由中華醫學會眼科學分會青光眼學組、中國醫學裝備協會眼科專委會AI學組牽頭組織，騰訊公司參與撰寫的《基于眼底照相的AI青光眼輔助篩查系統規范化設計及應用指南》證實對外發布[12]，并在北京同仁醫院和全國各大醫院眼科進入臨床實驗階段。相信在未來幾年，我國很快會擁有自己知識產權的青光眼AI診斷系統。智能診斷的優勢在于快速，一個眼科醫生判讀一張影像需要將近1 min，借助AI則1 s可以處理10張。借助智能診斷系統，將大大提高我國人群的青光眼早期診斷水平，使更多患者終身保持有用的視力。

另外，目前A I 在青光眼診斷中的應用多局限于原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)。但我國青光眼的疾病譜與西方國家的一個很大差異在于，我國是原發性閉角型青光眼(primary angle closure glaucoma，PACG)大國，而且PACG某種程度上是一種可預防性青光眼。早期識別可能關閉房角結構的存在并及時治療，可以讓患者終身免受青光眼對視力的影響。因此，基于眼前段圖像，尤其是房角結構的智能分析軟件開發，對我國青光眼患者至關重要。在這方面我國臨床工作者已經取得了一些可喜的成績[13-14]。在未來幾年，基于房角解剖結構的PACG智能診斷系統應該可以進入臨床試用，使我國PACG診療走在世界前列。

1.2 疾病管理

AI在青光眼方面的應用還不僅限于對疾病的診斷。作為一種慢性疾病，青光眼患者需要長期隨訪以確定病情控制程度。AI在評判青光眼病情進展和預測方面同樣具有非常大的應用前景，國家也在這方面投入了巨大的財力物力。建立一套基于互聯網的評判青光眼病情進展的綜合性云平臺系統，旨在建立完善的青光眼患者全程跟蹤隨訪及高危提示系統，同時利用互聯網向基層醫院推廣，用于不同醫院間進行合作來管理青光眼患者，真正實現“同質化分級診療”。我們國家人口眾多，醫療資源相對匱乏，尤其在中西部地區更為如此。基于互聯網的青光眼跟蹤隨訪系統將大大緩解中西部地區醫療資源相對匱乏的局面，使全國各地的青光眼患者都能得到規范、有針對性的治療。

1.3 治療指南

2016年在Lancet雜志刊登的EAGLE(Effectiveness of early lens extraction for the treatment of primary angle-closure glaucoma)研究[15]發現，相較于虹膜周切術，透明晶體摘除顯示出更好的療效以及經濟效益比。作為循證醫學的一級證據，該研究再次證實了晶狀體手術在PACG治療中的有效性，但同時該研究結果也引起學術界很大的爭論。2019年何明光教授等[16]在Lancet雜志上發表了激光虹膜周切術預防房角關閉的隨機對照臨床研究結果。建議對于通過社區篩查找到的房角關閉“高危患者”，不應廣泛使用預防性激光治療。該觀點對傳統PACG治療理念提出了不小的挑戰。可見對于PACG的治療存在著諸多爭議。解決這一問題的途徑在于個體化識別不同患者房角關閉的解剖學因素，針對不同病變特征合理選擇治療方式。

傳統上對POAG的手術治療主要是濾過性手術，但該術式的原理也決定了瘢痕化、濾過泡相關并發癥等問題無法徹底解決。近年來多種微小切口青光眼手術(micro incision/minimally invasive glaucoma surgery，MIGS)逐漸進入臨床。但引起POAG患者病理性眼壓升高的部位不同患者各不相同(小梁網、Schlemm管內壁、集液管、上鞏膜靜脈等)；同時隨著病變程度的進展，病變部位也有向流出道下游延伸的趨勢。因此如何根據不同患者的阻力部位，合理選擇手術方式是擺在臨床醫生面前的一個難題。

在今后的5～10年中，構建大數據平臺，歸納青光眼患者臨床治療的療效數據，整合國內外研究成果，并在前期智能診斷成果的基礎上，利用影像組學分析技術篩選與不同手術方式療效高度相關的各類關鍵因素，匹配患者不同特征與臨床療效的差異，并構建手術方式選擇的推薦系統。特別地，PACG患者將根據各自不同房角關閉因素，及POAG患者將根據其房水外流的阻力部位不同，合理選擇手術治療方式。

2 精準醫療

精準醫療(precision medicine)是一種將個人基因、環境與生活習慣差異考慮在內的疾病預防與處置的新興方法。其本質是通過基因組、蛋白質組等組學技術與大數據科學的交叉應用，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標志物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。原發性青光眼作為一類家族聚集性/遺傳性特征較為顯著的疾病，精準醫療在其中有很大的應用空間。

2.1 精準診斷

在采用綜合遺傳分析對全基因組、全外顯子和線粒體關聯分析來查看一些可能與青光眼相關的基因方面，國內外學者都相繼取得了豐碩的研究成果。以筆者所在研究團隊為例，課題組對我國各類青光眼的基因突變進行了系列研究，并將其應用于高危人群篩查和作為分子生物學的臨床前診斷指標。國際上首先報道了與阿拉伯、羅馬人相比，漢族人群發育性青光眼患者CYP1B1、MYOC基因位點的不同突變頻率，同時對家系中檢出突變基因Pro370Leu但沒有任何臨床征象的少年兒童們，追蹤隨訪8年后出現了青光眼的特征[17]。利用全基因組技術對亞洲華人POAG進行關聯分析，于國際上首先發現與ABCA1基因顯著關聯[18]。在中國漢族人群中驗證了多個易感基因與PACG的關聯，發現易感基因PLEKHA7和COL11A1的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNP)存在獨立于視神經損害的關聯度，而這些關聯信號幾乎全部來自于急性閉角型青光眼，且非眼球生物學參數的變化所致[19]。隨著遺傳研究的進一步深入，越來越多的青光眼致病基因將被發現和確認。同時各種致病基因之間的相互作用關系也將逐漸清晰。在未來10年左右，通過基因診斷部分原發性青光眼將成為青光眼臨床診療中的一個重大突破。

2.2 精準治療

鑒定與不同類型青光眼相關的基因元素其最終目的是幫助臨床醫生開發更精確和有效的治療方法。目前在眼科領域，已經有一些較為成熟的產品進入市場。2017年，美國FDA第一次批準了Luxturna(voretigene neparvovec)可用于在兒童和成年患者中治療因為RPE65基因出現變異而導致的視網膜色素變性。由于原發性青光眼大多是一類多基因遺傳相關，同時受到表觀遺傳學、環境因素、心理因素等多因素共同影響的疾病，其針對性基因治療的開發較為困難，目前也還沒有產品進入臨床應用。隨著基因診斷技術的不斷完善，篩選出幾個單基因遺傳致病的青光眼類型，最終通過基因治療達到精準治療的目的，在未來5～10年中完全是可以期待的。

2.3 精準預防

今后5～10年，青光眼精準預防的發展趨勢可能是，通過對家系的分析、疾病基因的克隆和遺傳流行病學的研究，進一步結合青光眼患者的人格特質分析，探索對青光眼高危人群進行癥狀前診斷、風險評估、隨訪頻率方案制定、心理康復及干預等。并在此基礎上，繼續對核基因組以外的遺傳特征(線粒體基因組、表觀遺傳學等)進行分析探索新的遺傳學易感特征和易感位點。同時，嘗試將影像組學與分子遺傳學研究成果相結合，探討不同分子致病機制與疾病表型及預后間的相互關聯，進一步加深對原發性青光眼這一發病機制尚不清楚的疾病的認知。最終做到利用患者分子生物學遺傳特征以及醫學影像結果對個體將來罹患青光眼的風險或疾病的預后做出定量化預測指標。

3 治療新模式

3.1 微小切口青光眼手術的應用及開發

手術治療依然是青光眼最為重要的臨床治療手段之一。既往青光眼手術治療的方法較為單一，主要是小梁切除手術或者對于難治性青光眼，選擇房水引流物植入術，這些手術統稱為濾過性手術。濾過性手術雖然可以確切降低眼壓，但由于其所利用的房水引流方式并不符合生理特征，濾過道瘢痕化始終是一個尚未很好解決的問題。此外，還容易引起一系列嚴重并發癥。針對上述問題，臨床工作者開發了一系列MIGS手術。這一系列手術的共同特點是切口小，對患者生活質量影響小、恢復快，絕大多數非濾過泡依賴。

首先，就國內情況而言，已經有多種MIGS手術方式已獲得我國食品藥品監督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)的批準，例如：小梁消融術、KDB(Kahook Dual Blade)雙刃小梁切除術、內路粘小管成形術(Ab-interno Canaloplasty，ABiC)及房角鏡輔助下內路小梁切開術(gonioscopy-assisted transluminal trabeculotomy，GATT)等等。可見我國臨床對于MIGS手術的應用和普及程度與歐美等發達國家相差無幾。在不久的將來，一定會有更多種類的MIGS手術進入我國，為青光眼臨床治療提供更多選擇空間。當然，作為一類新型治療方法，仍然有待于在今后的臨床工作中逐漸積累病例及操作經驗，以驗證其臨床應用價值。

其次，目前對于POAG患者的治療一般遵循藥物、激光、手術，逐級上升的順序。由于MIGS手術微創、恢復快、對患者生活質量影響小等特性，是否有可能將其臨床地位提高到與激光或藥物同等的優先地位。這些都需要在今后臨床工作中逐步加以嘗試及驗證，從中篩選出幾種療效確切、并發癥少的手術。很可能在不久的將來，新診斷的POAG患者不再需要接受長期藥物治療，而是接受一次MIGS手術治療。

再次，現有的MIGS手術幾乎大部分僅適用于開角型青光眼患者，而我國閉角型青光眼患者數量巨大。從某種程度上限制了MIGS手術的推廣。如何開發適合閉角型青光眼的MIGS手術是今后幾年我國青光眼臨床工作者需要努力解決的問題。

最后，現有MIGS手術所需植入物及手術耗材價格普遍昂貴。如何開發國產替代裝置或耗材也是今后臨床工作者與工程科技人員密切合作的方向。例如，目前用于Schlemm管成形所用的激光微導管已經實現國產化，正在觀察臨床療效及并發癥的過程中。

3.2 激光治療

在POAG治療中，傳統上選擇性激光小梁成形術(selective laser trabeculoplasty，SLT)所處的臨床治療位置在藥物治療和手術治療之間。臨床醫生習慣于對于藥物治療不理想或未達到目標眼壓的患者，嘗試SLT治療。但2019年發表在Lancet雜志的一項研究[20]對新診斷的POAG或高眼壓癥患者隨機選擇SLT或局部藥物治療作為初始治療方法。經過3年的隨訪，結果發現健康相關生活質量兩組間無顯著差異；隨訪中，SLT組患者達到目標眼壓的次數(93.0%)多于滴眼液組(91.3%)，且滴眼液組最終有11只眼接受了抗青光眼手術，而SLT組卻沒有。該研究為我國的臨床工作提供了新的思路。當然我們不能完全照搬國外研究成果，畢竟我國青光眼患者的疾病譜、經濟社會環境都與國外有較大差異。但激光治療由于其創傷小、治療過程相對簡單、對患者生活影響小等一系列特點，如果能成為POAG的一線治療方案，可以大大減少治療對患者生活質量、經濟等各方面的壓力，值得在今后的工作中加以探索及驗證。

除此之外，激光設備的革新也在不斷進行中。目前臨床SLT治療，需要借助房角鏡，操作者直視小梁網，并借助旋轉鏡頭達到治療全周或半周小梁網的目的。最近有一項稱為直接SLT(direct selective laser trabeculoplasty，DSLT)的技術[21]，無需借助房角鏡，激光直接照射角膜緣而透射到小梁網，起到與SLT相同的治療效果。該技術不僅無需接觸鏡，而且借助眼球跟蹤和多點發射技術，將全周治療的時間縮短到約1 s。大大提高了SLT治療的便利性。相信在不久的將來我國臨床也會引進該項技術，為廣大青光眼患者造福。

3.3 新的藥物及其輸送方式

目前我國局部抗青光眼藥物的種類還都局限于以下5類：擬膽堿類藥物、β受體阻滯劑、α受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑和前列腺素類藥物。最近幾年，國外臨床上陸續推出了幾種類型的新藥，相信在不久的將來會進入我國臨床，給臨床醫生及患者更多治療選擇。

Rho蛋白激酶抑制劑(Rho-associated protein kinase inhibitor，ROCKi)：高眼壓是青光眼最主要的致病機制，導致眼壓升高的主要原因是房水傳統流出途徑中小梁網的病理學改變所致房水外流阻力增加。基于Rho蛋白激酶在小梁網細胞肌動蛋白管理中的重要作用，ROCKi作為促進小梁網細胞房水流出的降眼壓藥物而備受關注。

拉坦前列素一氧化氮復合制劑(Latanoprostene bunod，LBN)：是一種釋放一氧化氮(NO)的前列腺素類似物，含有兩種有效降眼壓成分：拉坦前列素和NO。NO可以放松小梁網細胞，促進房水從小梁網途徑流出，因此LBN可以同時增加葡萄膜-鞏膜途徑以及小梁網途徑的房水排出。

EP2激動劑：Omidenepag isopropyl (OMDI)是一種選擇性EP2受體激動劑，但其化學結構非前列腺素結構。目前我國臨床常用的前列腺素衍生物主要通過激動FP受體而起作用。OMDI可以通過增加小梁網和葡萄膜-鞏膜途徑的房水流出來降低眼壓。重要的是，因OMDI具有非前列腺素結構，因此不會產生與傳統前列腺素衍生物相關的眼部不良反應。

雖然降眼壓治療是目前唯一被證實有效的青光眼治療手段，但是臨床上發現一些患者即便眼壓得到了良好的控制，視神經病變依然不斷進展。因此除了降眼壓藥物，青光眼視神經保護也一直是臨床工作者不斷探索的方向。近期在視神經保護方面的研究除了常見的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑、神經營養因子、鈣通道抑制劑、抗氧化劑等等，人們也把目光投向了青光眼視神經保護基因治療、免疫調節代謝物和接種疫苗、干細胞療法等全新領域。相信對于這些制劑的深入研究，在不久的將來很可能實現青光眼治療的模式轉變。

除了新藥，新型的青光眼給藥劑型也是今后青光眼藥物治療的一個重要發展方向。在未來幾年中，有可能在以下方面有所突破。

原位凝膠：傳統滴眼劑眼表滯留時間短，導致藥物眼部吸收差。采用合適制劑手段延長藥物眼表滯留時間，可以有效改善藥物的眼部吸收。原位凝膠系統具備黏附特性，滴入眼表后可由液態轉變為凝膠形態，有效滯留于眼表，改善藥物吸收，包括溫敏型、pH敏感型以及離子敏感型原位凝膠。如Merck和Alcon公司推出的長效馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑Timoptol-LA(Long Acting)和Timolol GFS(Gel Forming Solution)，另有雙敏感或多敏感響應型原位凝膠見于文獻[22-23]報道。

納米粒：包括聚合物納米粒、脂質納米粒等，可顯著改善藥物的眼表滯留以及對眼組織屏障穿透能力。對于聚合物納米粒，所采用聚合物材料可分為天然來源或人工合成材料兩類，代表性聚合物有殼聚糖、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、明膠等，可通過特定修飾或引入乳化劑等方式改善聚合物納米粒對藥物的包封或實現特定目的，但需重點考慮此類納米粒眼部應用的安全性問題；對于脂質納米粒，所采用的天然來源脂質通常眼部生物相容性更好，并可通過不同脂質混合制備固態脂質納米粒以實現增加眼部滯留或改善載藥性能等。

微針：為中空且針頭尺寸在微米級別的局部藥物遞送體系，由于創傷性較小，在眼部經鞏膜給藥方面已有較多研究。微針內容物可以是游離藥或載藥納米粒等，可貼于眼表實現較長時間藥物滯留以及緩控釋給藥。

3.4 青光眼低視力康復

醫學科技與現代電子技術、現代信息技術、材料科技等的深度融合，給了青光眼視覺康復領域巨大的發展空間。研制出性能更佳、品種更全且成本更低適合中國國情的助視器具有重要意義；尤其對于晚期青光眼管狀視野患者，國內外現有的助視器無法有效改善其視野。嘗試研制新型的視野擴大助視器，改善患者自理活動能力，從而明顯提高其生活質量。在此基礎上，擬建立更完善的低視力康復訓練與視功能重建模式。根據患者的視功能狀態與需求，提供以下四種助視器：改善視力的助視器、改善對比敏感度助視器、擴大視野助視器和非光學助視器。探索每種助視器的最佳適應癥，在引進國外助視器的基礎上探索性能更佳、成本更低、適合我國國情和不同收入人群的助視器。

時代變化的速度其實遠比我們想象中的快很多，以筆者個人的力量去預測青光眼診療技術的發展一定是不及時也不準確的。上述僅是筆者依照自身有限的學識范圍所做的一些淺見，難免掛一漏萬，還請同道們批評指正。不過有一點是確定的，在不遠的未來，更多、更新的技術將應用在我國青光眼臨床診療中，這必將為廣大患者帶來福音。相信中國青光眼防治事業必將取得長足進步，所謂：長風破浪會有時，直掛云帆濟滄海！