青光眼視覺功能損害導致運動行為異常的研究與康復治療手段展望進展

劉瑩，劉晶劼 綜述 王大江 審校

(1.首都醫科大學附屬北京康復醫院眼科，北京 100144；2.中國人民解放軍總醫院眼科醫學部，北京 100853)

青光眼是一組以視神經進行性損害為特征的、不可逆致盲性眼病。臨床表現為：視網膜神經節細胞凋亡，進行性視神經損傷和特征性視野缺損。青光眼已成為全球第二位的致盲眼病。青光眼在整個疾病發展過程中可持續地對患者的視覺功能和運動產生影響。因視野、視力嚴重受損，引起注視行為變化，患者出現與跌倒風險相關較高的步態特征，如步幅、步速和步態變異性。本文旨在對青光眼患者因視野損害導致視覺及其運動功能異常進行詳細闡述。

1 青光眼對患者視覺功能、運動能力及生活質量的影響

據研究[1]預測2020年世界青光眼患者將達到7 960萬人，其中1 120萬人最終可能致盲，至2040年全球將有1.118億人受到青光眼的影響。中國原發性青光眼的患病率約為0.21%～1.75%，40歲以上人群原發性青光眼患病率為1.4%，預計2020年我國將有青光眼患者2 100萬，將會產生近630萬盲人及超過1 000萬的視覺殘障人士，這將給患者家庭及社會造成沉重的負擔[2]。

因青光眼起病隱匿，青光眼患病人群中僅有10%～50%的病情知曉率。青光眼發病進展緩慢，即便患者從輕度視野損傷發展到中度視野損傷，仍不表現癥狀[3]，患者很難注意到眼睛周圍視野的損傷，而且視力正常的眼睛可形成視覺補償[4]。當青光眼患者就醫時往往為時已晚，即便發現尚早，但也無法徹底逆轉或阻止青光眼的病情惡化。

隨著青光眼病情進展，患者生活質量會深受其影響，當輕度視野損傷發展到中度視野損傷，可導致周圍視覺喪失逐漸加重，Medeiros等[5]通過對161位青光眼患者標準自動視野計平均敏感度及視功能相關生命質量量表的共同測評及分析，證實患者不同程度的視野損失會影響其日常活動，如行走、上下樓梯、駕駛車輛、尋找物品、閱讀等等，并因此導致生活質量下降。青光眼病情不斷進展的患者，視覺行為也會發生改變，主要表現為患者注視行為和行走運動步態發生改變。患者因視覺障礙導致腳步位置不精確，因頻繁觀看障礙物、地面以及腳步位置，導致日常生活中行動遲緩、磕絆、碰撞障礙物[6]或跌倒[7]，甚至發生嚴重的傷害事故[8]。

青光眼引起的周圍性視力下降對患者的生活還有多方面的影響，包括行走、駕駛、閱讀和其他日常生活方面的困難[5]。患者行動障礙產生諸多問題，如購物以及過馬路時遇到的困難、撞上障礙物等，使得摔倒風險增加[9]。另外因視覺困難導致患者對不同強度光線的適應能力減弱[10]，并出現夜視障礙[11]，難以判斷距離和注視物體的方向[12]以及注視行為的變化[13]等結果。目前青光眼主要依靠藥物、激光和手術治療，而大多數藥物有很多難以規避的不良反應，如毛果蕓香堿會引起調節痙攣和出汗、惡心、腹瀉、心動過緩和記憶力障礙等全身并發癥，降眼壓藥物的不良反應和使用效果可能導致患者治療滿意度下降，增加了患者心理負擔，使患者更易出現抑郁和焦慮。綜上所述，青光眼疾病顯著降低了患者的生活質量[14]。

2 青光眼視覺行為變化與步態行為變化

2.1 青光眼視覺行為變化

2.1.1 眼球掃視的神經生理基礎

中樞神經系統最重要的功能之一是對感覺刺激產生反應。眼球掃視運動實質上是一種感覺-運動轉換的形式，其為了解運動控制和感覺運動加工提供了重要的研究模型。若能將調控產生眼球掃視的神經回路清楚識別，則可以將中樞神經系統(后面有補充具體區域)的激活與人體行為及功能障礙聯系起來。記錄眼球運動已被證明是研究大腦功能及其功能障礙的一個具有價值的研究工具。神經生理學研究表明，從視覺目標出現到眼球掃視啟動的時間可被模擬視為一個累加器功能模型。在眼球掃視功能中，與掃視相關的活動的視覺刺激和與掃視相關的活動的增加率，都有助于達到眼球運動啟動的興奮閾值。

中央凹位于視野的中心，是視網膜中視覺最敏銳的區域[15]。人類大腦的大部分視覺區域中，以中央凹最為重要，它在視覺處理和視覺引導行為許多方面具有重要意義[16]。為了最大限度地提高中央凹視覺的效率，人體可快速地將中央凹對準視覺世界中的物體，然后在足夠長的時間內保持中央凹對準這些物體，以便視覺系統對圖像進行詳細分析。在隨后的圖像分析中，掃視運動用于將中心凹從一個興趣點轉向另一個興趣點，并使用固定機制使中心凹對準目標。這種掃視-注視眼球運動的交替行為每天重復數十萬次，對于行走、閱讀或駕駛汽車等復雜行為至關重要。

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掃視可以由周圍視覺刺激的出現而觸發(例如一個新視覺刺激物的突然出現或運動)，也可以在沒有任何明顯感官刺激的情況下，由自己的視覺目標所激發，自動觸發掃視。同時掃視也可以在視覺注視時被抑制。

根據人類行為學、影像學、臨床研究以及動物行為學、生理學、解剖學和藥理學研究的結果，對控制眼睛掃視神經回路的理解有顯著的提高。眼睛注視和掃視信號分布在大腦區域網絡中，從頂葉和額葉皮質，到基底神經節和丘腦，再到上丘、小腦和腦干網狀結構[17-20]。這些相互競爭的信號可能在神經軸的多個層次上相互作用。因此，很可能特定的功能并不局限于大腦的一個區域，它們可能分布在多個區域。當眼睛掃視神經元的活動積累到閾值，即觸發眼動。由于大腦區域覆蓋了大部分中樞神經系統，如果神經系統的不成熟、神經退化或功能障礙可能會影響受試者保持視覺注視以及產生快速而準確的掃視能力。因此，許多疾病伴隨有眼球運動和眼球注視障礙，通過檢測眼球掃視活動可以用來確定受影響的大腦區域或者通過眼球運動的檢測來探測大腦功能和功能障礙。

2.1.2 青光眼周圍視覺喪失后視覺行為策略變化

當人行走時，通過視覺探索獲得環境中的目標信息，有助于人做出反應并提前規劃其運動行為。事實上，人觀察環境中的物體或區域的時間長度和觀察次數，為其提供了與信息處理(反映視覺處理需求)和后續任務執行相關的指示[21]。

許多視覺因素，包括總視野、對比敏感度、視敏度和運動敏感度，對人體運動都很重要。然而大多數研究[8,22-25]發現，某些視野測量與完成一個移動過程所花費的時間、所犯的錯誤[8,22]、與障礙物的碰撞和絆倒的高度相關[8,23]。特別是左側和中、下邊緣視野區域有損傷的個體，其活動受限最明顯[22]，跌倒風險最高[24]。雖然視野失去中心20°會導致大部分患者的行走碰撞和行走困難，但視野中心和視野度數較低的周邊區域對行走速度關系更為重要[25]。

視力正常的人在行走步態中通常會提前幾步進行觀察[26]，包括提前觀察環境中較遠的區域[27-28]。這種視覺搜索行為為處理獲得的視覺信息提供了足夠地執行運動的響應時間，以避免所有潛在危險[29]。

迄今為止，對于周圍視野缺損的個體在完成日常活動任務時的視覺搜索行為的研究相對較少。有研究[28]表明：當沿著預定路線行走并通過頭戴式顯示器接收環境的虛擬視圖時，患有視網膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)的人主要是向下看，而視力正常的人則是向前看。另一方面，Geruschat等[30]報道了青光眼患者和視力正常的人在步行和過馬路時的視覺搜索行為沒有差異。不同研究結果的差異可以用不同視障人群中視野缺損的嚴重程度來解釋，具有更加狹窄的視野可能會剝奪從周圍獲取視覺信息以指導運動的能力。

不同的視覺障礙患者可采用不同的視覺行為進行視覺搜索。模式一：可能增加注視某個特定區域的時間長度，但不增加掃視這個區域的頻率(即增加注視時間)；模式二：在短時間內多次掃視相同的區域，但是多次掃視將導致與前模式相同的總時間長度，這屬于不同的視覺搜索行為。區分這兩種不同的視覺搜索行為很有必要，因為注視次數的增加與注視行為效率的降低具有相關性[34]，對RP患者在平地行走中時觀察環境特征的時間長度已有研究[28]。

目前為止，青光眼患者的視覺行為變化相關研究只有少量報道。Lamirel等[35]記錄了8例原發性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)患者和4例健康老年對照者的眼球運動情況。與對照組相比，POAG患者對靜態和動態目標的掃視均延遲，并且隨著疾病向晚期逐步發展，掃視的幅度與精確度也大大降低。Smith等[36]則是比較了40名具有視野缺損的青光眼患者與視力正常人，通過使用眼動儀記錄下他們搜索一系列目標物體時的眼球運動，記錄試驗的平均每秒掃視次數，平均掃視幅度和平均搜索持續時間。結果表明青光眼患者每秒平均掃視次數(平均掃視率)明顯少于年齡相近的正常人，視野缺損嚴重者在任務執行過程中眼球運動幅度減少，所用平均搜索時間增加，且與平均掃視率呈正相關。Tatham[37]在此基礎上進行了檢測方法的改良，他調查了31例青光眼患者和23例正常人，使用標準自動視野檢查和眼動跟蹤視野檢查測量受試者視覺敏感度、掃視延遲和掃視精度(包括方向偏差和幅度偏差)，以驗證眼球運動參數與青光眼嚴重程度之間的關系。其結果同樣證明青光眼患者的掃視速度顯著變慢，掃視精度降低，并且隨視野缺損的嚴重而加重。而注視方面，Lajoie等[38]觀察了20名青光眼患者和20名正常視力對照者，讓他們在一系列不規則擺放的障礙物周圍行走，同時記錄他們的注視模式和障礙物接觸的數量。從測量結果可以看出，青光眼受試者在越過障礙物時注視點更接近其所在位置。這表明他們優先考慮近處，難以規劃通往目標的路線。行走過程中，他們更早將注視點固定于障礙物，且較常人持續時間更長，注視次數更多。以上研究結果均說明，青光眼會造成患者的眼球運動模式發生變化，且與視野改變密切相關。但目前研究尚不全面，未來在分析青光眼患者視覺行為策略時，應同時考慮其對環境中特定區域的注視時間長度和搜索次數。

2.2 青光眼步態行為變化與跌倒風險關聯

2.2.1 青光眼步態行為變化

當人在環境中行走時能夠調整視線的方向直視物體，這有助于從視網膜的中央凹獲得視覺信息，從而獲得最高水平的視覺敏銳度。進而利用視覺搜索的環境信息來規劃做出合適的運動反應，例如躲避障礙物和步態調整等[39]。

對于視障人員的行走步態研究的也有少量報道，如在筆直通暢的道路的行走速度比視力正常的人慢[40]。Klein等[41]報道了利用在3米步行路線測試，大部分輕度或中度視力障礙的人，視覺測評和步行速度變化之間并無聯系。Mihailovic等[42]是首次利用步態的空間和時間特征對青光眼患者進行視野損傷嚴重程度影響的研究，其發現青光眼患者視野的敏感度和正常行走的步態速度沒有相關性，但在進行托盤任務行走測試時，青光眼患者的步伐速度卻顯著降低。另外青光眼患者的病情越嚴重，患者仍會繼續以同樣的速度行走，但降低了步態規律性的控制能力[43]。

對于青光眼患者，根據視野敏感性判斷，與跌倒風險相關較高的步態特征(如步幅評估-步幅變異性等)與青光眼嚴重程度呈正相關[43]。有研究[6]表明，青光眼患者在挑戰行走通過障礙物訓練時，步態速度下降。

2.2.2 青光眼步態行為變化與跌倒風險

因步態具有維持人體平衡的功能，所以步態成為跌倒的預報信號。對老年人進行的步態研究發現，老年人在步幅時間、步幅長度、步幅速度和支撐時間方面的較大變異性，這些參數與老人跌倒風險具有顯著相關性[42]。

此外，注意力也會對步態有所影響。研究[42]發現在比較復雜的行走條件下，如障礙躲避或雙任務測試情況下，視野缺損也與速度和步長中較大的跨步變異性有關。這些發現表明青光眼患者的行走更不規律，故推測視野缺損的患者可能在保持正常步態方面付出了更大的認知努力。當進行雙任務測試時，認知能力需要重新分配到第二項任務時，青光眼患者表現出無法保持他們正常步態。事實上，在注意力不集中的情況下，視野損傷嚴重程度也與左右漂移有關，這表明除了保持恒定的速度和步幅，較嚴重的青光眼患者在走路時也很難保持直線。在注意力分散的情況下，可能會引起步態的改變，因為維持人體正確和規律的步態需要更多的認知努力投入[44]。許多步態變化只與雙任務條件下的綜合視野敏感性有關，這表明視野喪失的個體在步態方面動用了更多的認知能力與視覺努力。

在增加老年人支撐力的訓練研究中發現，支撐力增加可以改善老人動態穩定性。這表明支撐力可以作為高跌倒風險的標志，增強支撐仍是降低跌倒風險的有效方法[45]。此外，老年人在經歷步態擾動時，會把他們的重心轉移到離身體支撐點更近的地方，這表明老人在受到擾動時更難以“保持重心”，將面臨更大的跌倒風險[46]。

對于青光眼患者步態的研究，未來需要更多工作來確定與跌倒相關步態特征和參數，對于患有更嚴重神經退行性疾病人群的跌倒風險相關的步態行為也需要關注。另外，對于周邊視野缺損者的視覺搜索行為會隨著地形復雜程度的變化而發生改變，從而增加跌倒風險之間聯系也需要深入研究。

3 虛擬現實與青光眼醫療康復創新性展望

目前，降低眼內壓是治療青光眼的唯一有效方法。主要包括降眼壓藥物和手術治療，但二者均有局限性[47]。此外，在一些青光眼患者中，即使降低了眼壓，視野喪失仍持續進展。眼壓的波動和神經退行性病變等非眼壓因素可能會促進病情發展[48]。故目前我們迫切尋找一種新的無創的康復治療方法，用來維持甚至挽救青光眼患者的視力，提高其生活質量。

3.1 虛擬現實技術在青光眼研究中的運用

虛擬現實技術(virtual reality，VR)是一種可以創建和體驗虛擬世界的計算機仿真系統，它利用計算機生成一種模擬環境，使用戶沉浸到該環境中。VR技術具有一切人所具有的感知功能。特別是傳感技術的應用，使VR技術所具有的感知功能賦予視覺、聽覺、觸覺、運動等多種感知性能。

德國學者Sabel等[49]開發了一種基于計算機的培訓方法，稱為視覺康復治療(visual restoration therapy，VRT)，目前已在德國應用，并逐步進入到其他歐洲國家和美國推廣使用。VRT的理論基礎是“殘留視覺激活理論”，其認為視覺訓練可能誘發神經網絡可塑性，從而改善大腦皮層和皮層下2個半球的神經元活性，相關視覺功能的改善與訓練年齡、病變的病因和病變部位無關[50]。眼部神經系統具有很強的可塑性，在動物視神經損傷模型中，只要有10%～30%的視網膜神經節細胞存活，2～3周內可通過自身修復能力恢復80%的視功能[51]。青光眼的視力損害過程是從視網膜神經節細胞凋亡、視神經損害發展到外側膝狀體、視輻射和大腦皮層的神經損傷。故而視覺傳導通路中神經元的自我重塑和再生的能力是決定視覺可塑性的基礎[52]。視力殘留區主要位于視野缺損的邊緣，具有可塑性，是治療干預的靶區。VRT通過檢測發現患者的視力殘留區，并給予大量重復的視覺刺激訓練，使患者對感知到的刺激做出反應，提高大腦神經系統的信號處理能力，以達到治療的目的。該方法用于青光眼患者1個月后發現視野平均缺損值明顯低于訓練前，3個月后平均缺損值繼續下降。這說明青光眼患者通過訓練可以在一定程度上改善彌漫性視野缺損，同時視野平均敏感度在訓練后也有明顯增加，可以推測出腦視覺訓練同樣可以提高視網膜的光敏感度[49]。

VR技術已應用在醫學的多個領域。在眼科學領域，大多VR的研究還處于早期階段，尚未經過嚴格的臨床測試，但對VR的設計和醫學實驗結合的驗證過程正在快速推進。VR技術在青光眼研究主要應用領域：1)對青光眼進行客觀評估：使用定向光刺激，來恢復的視網膜神經節細胞功能，改善患者視力功能。2)檢測視野缺失：杜克大學視覺性能實驗室正在研發——nGoggle診斷系統，其研發目標是創造一個可穿戴的虛擬現實系統，可以檢測和量化視野失的自動化視野測量系統，克服目前視野檢測主觀性強和評估標準不精確的弊端[53]。3)評估生活質量：使用多種VR技術，可以更好地了解眼病導致的視力喪失如何影響患者的日常生活[54]。4)分析跌倒的風險和心理恐懼：通過VR設備，模擬虛擬隧道中行走時人體姿勢反應的變化，分析人在現實生活中摔倒的風險概率。此外，還可以在VR環境中研究患者對視覺刺激的姿勢反應與跌倒的心理恐懼關系[55]。

視野檢測已成為VR技術最成功的應用，VR可以模擬更復雜的基于視覺現實的任務，實現更好地評估疾病對患者生活的影響，有助于確定預防殘疾的管理性戰略，從而開發更多新的輔助技術來幫助患者。由于參與者的風險系數最小，能最大速度推進基礎研究進入臨床測試，未來VR的應用前景將會更加廣闊。

3.2 VR 在青光眼醫學領域最新研究成果

2020年3月，JAMA Ophthalmology和Cyberpsychology,Behavior,and Social Networking分別發表利用VR技術對青光眼患者進行視覺訓練的研究成果。研究者利用VR技術進行患者預防跌倒訓練[56]和青光眼視覺可塑性康復的前瞻應用性研究[57]。研究發現通過對于日常活動的虛擬現實模擬可以提供一種更為直觀的方法，幫助臨床醫生進行可視化分析，評估殘疾患者在現實世界的視覺障礙，從而進行更科學地康復指導。通過虛擬現實訓練后，患者的視野損害的周邊區域得到明顯的改善，研究結果進一步證實了“殘余視覺激活理論”[58]。但研究者尚不清楚青光眼患者在不同時期從視網膜到視覺皮層的大腦視覺神經網絡系統的損害，亟待后續研究。上述最新的研究成果都表明，VR模擬可以進行青光眼患者的臨床醫療和康復的視覺殘疾的評估，為臨床醫生了解青光眼患者視力障礙及與視覺相關的運動障礙提供了一個新的分析視角。

總之，青光眼的視野缺損導致患者的視覺行為以及步態行為異常，增加患者跌倒的風險，其嚴重影響了患者的生活質量。視覺行為異常是由于眼球運動模式發生了改變，與視野改變密切相關。VRT理論在青光眼患者視覺康復方面應該得到更多的關注。