原發性開角型青光眼患者5年視野缺損進展情況及相關因素

孟素坤，付瑋，劉擘，李佳孟，薛燦燦，洪穎，張純

(1.北京大學第三醫院眼科，眼部神經損傷的重建保護與康復北京市重點實驗室，北京 100191；2.北京大學醫學部，北京 100191)

青光眼是全球首位不可逆性致盲性眼病，原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是其中的重要類型。POAG以特征性的視神經結構和功能改變伴房角開放為特征，即視盤沿變窄、神經纖維層丟失與視野缺損[1-4]。POAG的治療以降眼壓為主[5-6]，通過將眼壓降至目標眼壓范圍可使大部分POAG患者病情得到有效控制，但仍有部分患者視野缺損持續進展[7]。既往研究[8-10]顯示：較高的基線眼壓、高齡、女性等因素可能與POAG患者視野缺損進展有關，但仍不能解釋所有患者病情進展的原因。

光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可量化視盤旁視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度、定位RNFL缺損位置，在青光眼患者的診療隨訪過程中應用廣泛，目前探索RNFL缺損位置與患者視野缺損進展相關性的研究較少。此外，青光眼患者需要長期規律隨診，患者隨診頻率與青光眼進展可能相關，目前缺乏相關研究?；谝陨显?，本研究對POAG患者視野缺損進展情況及其與RNFL缺損位置以及隨診頻率的關系進行探索，目的在于發現POAG患者視野損傷進展的危險因素，為臨床診療提供指導和建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2018年7月在北京大學第三醫院眼科中心確診為POAG并接受規范診療的患者128例(252只眼)。其中男65例、女63例，年齡(57.85±16.74)歲。POAG的診斷標準為：眼壓＞21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，房角開放，眼底檢查有典型的青光眼神經病變，OCT掃描顯示RNFL變薄，且視野檢查提示相應部位有視野缺損，無引起繼發性青光眼的因素[7]。納入標準：1)確診為POAG并接受規范化治療；2)隨訪期間視野檢查次數≥4次；3)研究期間，眼壓控制于目標眼壓范圍內。排除標準：1)隨訪期間無OCT檢查結果；2)因屈光間質混濁影響視野檢查；3)隨訪期間行眼內手術(包括白內障摘除術)。

1.2 檢查方法

1.2.1 前房角鏡檢查

表面麻醉后用房角鏡觀察患者前房角狀態。

1.2.2 視野檢查

使用Octopus 視野計(瑞士HAAG-Streit，Octopus 900)及Humphrey視野計(德國Carl Zeiss Meditec，HFA II-i 750；SITA-Fast 30-2)進行標準自動視野檢查。根據入組后患者首次視野檢查結果進行分期。Humphrey視野按照1993年的HPA(Hodapp-Parrish-Anderson)國際視野分期法，將視野分為早、中、晚期，即平均偏差＞-6 dB為早期，-12 dB≤平均偏差≤-6 dB為中期，平均偏差＜-12 dB為晚期[11]。Octopus視野按照歐洲青光眼學會(European Glaucoma Society，EGS)的分期法，平均缺損≤6 dB為早期，6 dB＜平均缺損≤12 dB為中期，平均缺損＞12 dB為晚期[12-13]。將同一患者的歷次視野檢查平均偏差值或平均缺損值以時間為橫軸進行線性回歸分析，取其斜率K，K代表視野缺損變化的速度。青光眼視野缺損進展定義為：K＜-1.0 dB/年(Humphrey視野)或K＞1.0 dB/年(Octopus視野)[7]，按照視野缺損進展與否將所有患眼分為進展組和無進展組。

1.2.3 OCT 技術

使用OCT以視盤為中心環形掃描盤周視網膜，并用OCT圖像分析系統自動測量視盤周圍總RNFL厚度以及上方、下方RNFL厚度。RNFL厚度重度損害定義為：OCT檢查RNFL厚度低于正常界限(P＜0.01)。根據上方、下方RNFL厚度，將患者分為四組：1)上、下方均非重度損害組；2)僅下方重度損害組；3)僅上方重度損害組；4)上、下方均重度損害組(圖1)。

圖1 OCT的檢查結果舉例Figure 1 An example of OCT inspection results

1.2.4 計算平均隨診間隔時間

記錄患者在研究期間歷次就診時間，患者入組后首末次視野檢查間隔時間記為總隨訪時間，總隨訪時間與總就診次數的比值記為該患者的平均隨診間隔時間。

1.3 統計學處理

應用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以均數±標準差()表示，采用成組t檢驗；計數資料以頻數(百分比)表示，采用卡方檢驗。檢驗水準：α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

患者的基線視野情況如下：Octopus視野組的缺損值為(10.91±5.76) dB，Humphrey視野組的偏差值為(-10.62±6.89) dB。所有患者早、中、晚期的比例分別為66眼(26.19%)、92眼(36.51%)和94眼(37.30%)。

Octopus視野組及Humphrey視野組患者斜率K分別為(-0.36±1.79) dB/年和(-0.01±1.20) dB/年。12.30%(31/252)眼出現視野缺損進展，87.70%(221/252)眼未出現進展(表1)。

表1 各期視野及是否進展的百分比Table 1 Percentage of visual field in each phase and whether it is progressing

典型病例隨訪見圖2。

圖2 典型病例隨訪示意圖Figure 2 Schematic diagram of follow-up of typical cases

2.2 視野缺損進展影響因素的單因素分析

對可能影響視野缺損進展的因素進行單因素分析(表2)。R NFL缺損位置與視野缺損進展相關，四組發生進展的比例不同，差異具有統計學意義(P＜0.001)。組間比較顯示，上、下方均為重度損害組發生進展的比例顯著高于上、下方均為非重度損害組(P=0.001)和僅下方重度損害組(P=0.007)，差異均具有統計學意義。

表2 視野缺損進展影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of factors affecting the progression of visual field defect

平均隨診間隔時間≤4個月的患眼，發生進展的比例雖高于平均隨診間隔時間＞4個月的患眼，但差異不具有統計學意義(P=0.058)。在基線視野分期為中期的組，平均隨診間隔時間≤4個月的患眼發生進展的比例顯著高于平均隨診間隔時間＞4個月組(P=0.020，表3)。

表3 不同基線視野分期的患者平均隨診間隔時間與視野進展的關系Table 3 the relationship between the average follow-up interval and visual field progression in patients with mid-baseline visual field

基線視野分期、年齡、性別、總隨訪時間與視野缺損進展未見顯著相關性。

3 討論

青光眼是全球首位不可逆致盲性眼病，視野的檢查可以有效評估患者視功能損害的程度和進展情況，對于青光眼患者的診斷和隨訪至關重要。既往研究[8]顯示：即使眼壓得到良好控制，仍然有部分患者表現出視野缺損的進展。晚期青光眼研究(advanced glaucoma intervention study，AGIS)發現，晚期青光眼的患者經過長達7.4±1.7年的隨診，發生視野缺損進展的比例為30%。2015年Yokoyama等[7]研究發現：POAG患者發生視野缺損進展的比例為59.4%。本研究中，納入252只患眼，視野缺損進展者占12.30%。這提示青光眼患者的視功能損害出現進展是普遍存在的。本研究視野缺損進展的比例小于既往研究，可能與本研究與之相比病例數較少、年齡較輕、基線病情較輕、隨訪時間較短有關。

一些研究從結構改變的角度觀察到部分患者病情出現進展。在早期青光眼研究(early manifest glaucoma trial，EMGT)中，隨診6年時間，有53%的早期青光眼患者發生進展[9]。張莉等[14]發現，中國青光眼患者發生青光眼視神經損害進展者占56.2%。這說明無論從功能角度還是從結構角度去評價，總有一部分患者的病情仍在進展。這提示我們可能高估了目前對青光眼治療的效果，青光眼醫生需要更加重視患者視神經損害的進展情況，治療應根據患者的特征和病情進行及時的個性化調整，延緩視覺喪失的進程。

研究[15]發現：OCT檢查觀測RNFL厚度與視野缺損具有較好的相關性，對POAG的早期診斷、疾病進展的判斷具有重要價值。POAG進展者RNFL厚度丟失速率明顯增高，監測下方RNFL厚度變化意義更大[16]。而且，結構改變的方位對功能損害進展有提示功能，Shin等[17]研究發現：視野缺損發生進展的患者的RNFL厚度丟失以顳上方、顳下方為主。本研究顯示：POAG患者普遍存在RNFL厚度丟失的情況，上下方RNFL厚度均為重度損害的患眼，視野缺損發生進展的比例顯著增高。由此可見，視神經結構的改變與功能損害互相影響，結構改變的方位對功能損害進展有提示功能。

規律隨診對延緩患者的病情惡化有重要意義，醫生應根據患者病情，給出合理的隨診頻率建議。2016年的亞太青光眼指南建議隨診間隔時間為4～6個月，依據疾病的嚴重程度不同，做適當調整。美國眼科學會建議，對于損傷進展的患者，隨診間隔時間可縮短至1～2 個月。本中心對可能出現病情進展的病人，建議隨診間隔時間為3～4 個月，對病情平穩的患者，建議隨診間隔時間為6～12月。本研究發現平均隨診間隔時間≤4個月的患眼，發生進展的比例高于平均隨診間隔時間＞4個月的患眼。雖無顯著性差異，但P值接近檢驗標準0.05，推測可能是因為樣本量小、患者病情嚴重程度不同的影響。在基線視野分期為中期的組，平均隨診間隔時間≤4個月的患眼發生進展的比例顯著高于平均隨診間隔時間＞4個月組。隨訪頻繁與視野缺損進展快相關，我們認為這并非提示因果關系，即并非隨診間隔時間短反而更利于視野缺損進展。因為臨床上懷疑疾病進展快的患者，醫生會建議患者提高隨訪頻率，縮短隨訪間隔，便于醫生根據患者的疾病進展情況及時調整治療方案。本研究提示視野缺損發生進展的患者，隨診頻率更高，其合適的隨診時間應該更短。因此，在臨床工作中，醫生應對患者的隨診間隔時間進行個性化調整，對于可能快速進展的患者，應采用較短的隨診間隔時間。

視野檢查將MD值作為彌漫性視野缺損的指數，在Octopus視野計，MD為平均缺損(mean defect)，正值越大表示缺損越重；而在Humphrey視野計，MD為平均偏差(mean deviation)，負值越大表示缺損越重。MD的大小可以代表視功能損害的程度。在EMGT研究中，基線MD是進展的危險因素，風險比為1.46[9]，基線MD越差，發生視野缺損進展的風險就越高。2015年Yokoyama等[7]的研究顯示：視野缺損進展組的MD比無進展組差。這些研究提示功能損害程度越重，越容易發生功能損害進展。本研究根據MD值對患者的基線視野情況進行分期，結果發現基線視野分期與視野缺損進展未見顯著相關性。年齡、性別、總隨訪時間與視野缺損進展亦未見顯著相關性。這可能與本研究的樣本量較小有關。

本研究尚存在一些局限性，單中心研究所得結果可能存在偏倚，今后可納入更多的危險因素，聯合多中心觀察，擴大樣本量，觀察不同級別醫院的患者視野缺損的進展率，以及與視野缺損進展相關的危險因素。另外，本研究納入雙眼數據進行分析，不可避免地會受到兩只眼來源于同一個人的影響。

綜上所述，青光眼患者的視功能損害出現惡化是普遍存在的，上下方RNFL均存在重度損害、隨診間隔時間短與視野缺損進展相關。視神經結構的改變與功能損害具有相關性，結構改變的方位對功能損害進展有提示功能。規律隨診對病情監測有重要意義，對于可能快速進展的患者，應縮短隨診間隔時間。